吴昌淑，李德才

（1.四川现代医院，成都 610041；2.四川绵阳404 医院，四川绵阳 621000）

目前研究证实冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）位居人类死亡原因首位，在区域分布方面，虽然欧美等发达国家呈下降趋势，但在发展中国家却呈逐年上升趋势［1］。在我国，随着老龄化进一步加重，冠心病的发病率也不断增加，有研究显示，在过去10 年间，我国居民冠心病的病死率为98～100/10 万，是居民死亡的主要疾病种类，此外，冠心病还可导致患者残疾，给社会带来很大的经济负担［2］。经皮冠状动脉成形术是治疗冠心病的主要治疗措施，能恢复冠状动脉的血运，从而达到治疗冠心病的目的，解除患者的临床症状或预防不良事件的发生［3-4］。但有研究显示，经皮冠状动脉成形术后会有一定数量患者在不同的时间节点内发生冠状动脉再狭窄甚至闭塞，影响其预后和生命质量［5］。目前研究证实炎症反应及血管内皮损伤形成的局部微环境是经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗后支架内再狭窄的重要因素。而血管紧张素（angiotensin，Ang）-（1-7）可通过血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）2-Ang-（1-7）-Mas轴参与调控抗炎、舒张血管等作用。ACE2 是ACE的同源物，是一种表达于内皮细胞并在心血管及肾脏系统中扮演重要角色的酶，其具有超高的组织特异性，在机体中表达仅仅局限于心脏、肾脏及生殖系统，具有控制心肌重构从而起到间接保护心脏的功能［6］。Ang-（1-7）是一种多肽，是由ACE2 切割羧基端苯丙氨酸残基将Ang II 转化而成，通过Mas 受体的特性发挥作用。目前，已经证实了ACE2-Ang-（1-7）-Mas 具有降低炎性因子白细胞介素（interleukin，IL）-6 及IL-8 表达浓度的作用［7］。为此，本研究通过探究Ang-（1-7）对血管内皮细胞功能及血压变异方面的影响，为PCI 治疗后再狭窄的临床早期预警及诊疗提供新的方向。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择四川现代医院心血管内科2014 年7 月至2018 年7 月之间行PCI 治疗的冠心病患者220 例，于2 年随访节点时复查血管造影，记录患者的血管通畅率情况，血管狭窄＜50%定义为非狭窄组，而≥50%则为狭窄组。选择同期我院体检无冠心病者56 例为正常对照组。纳入标准：（1）患者均为第一次就诊；（2）年龄小于80 周岁；（3）单独行PCI 治疗；（4）自愿参加本项研究。排除标准：（1）近两年有感染疾病的患者；（2）合并瓣膜病变的患者；（3）合并恶性肿瘤的患者；（4）肝、肾等重大器官功能不全的患者；（5）急性或者既往心肌梗死的患者；（6）依从性较差的患者；（7）使用免疫抑制药物的患者。健康体检组排除近两周内患感染疾病的患者。3 组研究对象均对此研究知情同意并签署同意书，本研究经本院伦理委员会批准通过。

1.2 方 法

抽取研究对象的外周血6～8 mL 加入抗凝管，然后放入离心机，3 000 r/min 离心，分离上清液，放入-80℃保存备用。应用酶联免疫吸附法试剂盒检测血清IL-8、IL-6、Ang-（1-7）、内皮素（endothelin，ET）-1 的浓度，具体方法按照试剂盒的方法来操作。

1.3 统计学分析

所有数据均使用SPSS 20.0 统计学分析软件对其进行分析。计量资料采用（）表示，组间比较采用方差分析。计数资料以［n（%）］表示，采用卡方（χ2）检验。采取Pearson 相关分析评价Ang-（1-7）与IL-8、IL-6 及内皮素的相关性，以d=0.05 为检验标准。

2 结果

2.1 3 组研究对象基线资料比较

PCI 治疗随访两年后，62 例患者出现了PCI 治疗后再狭窄，158 例未发生狭窄。三组研究对象性别、年龄［（62.7±6.9）岁vs.（63.5±7.5）岁vs.（63.1±6.9）岁，F=0.284，P=0.753］、糖尿病、原发性高血压（高血压）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；狭窄组及非狭窄组患者病变血管支数比较，差异无统计学意义（P＞0.05），详见表1。

2.2 3 组研究对象血清血管紧张素-（1-7）及内皮素-1 浓度比较

狭窄组患者Ang-（1-7）浓度明显低于健康对照组及非狭窄组，差异有统计学意义［（70.13±9.16）mmol/Lvs.（147.22±15.48）mmol/Lvs.（165.67±16.78）mmol/L，P＜0.001］；狭窄组患者血清ET-1 浓度明显高于非狭窄组患者，差异有统计学意义［（76.39±13.58）μmol/Lvs.（51.25±11.63）μmol/L，P＜0.001］。

2.3 再狭窄组与非狭窄组患者血清白细胞介素-6及白细胞介素-8 浓度比较

再狭窄组患者血清IL-6 浓度［（62.33±12.90）pg/mLvs.（25.49±5.38）pg/mL，P＜0.001］及IL-8 浓度［（12.39±3.07）μg/Lvs.（5.73±2.67）μg/L，P＜0.001］明显高于非狭窄组患者，差异有统计学意义。

表1 3 组研究对象基线资料比较 ［n（%）］

2.4 血管紧张素-（1-7）与炎症因子及内皮素-1的相关性分析结果

Pearson 相关分析结果显示，Ang-（1-7）与IL-6（r=-0.956，P=0.002）、IL-8（r=-0.922，P=0.035）及ET-1（r=-0.920，P=0.031）呈负相关。

2.5 再狭窄单因素Logistic 回归分析结果

以血清Ang-（1-7）浓度为因变量，以冠心病患者PCI 支架内再狭窄为自变量，进行Logistic 回归分析，结果显示，患者血清Ang-（1-7）浓度降低是患者PCI 治疗支架内再狭窄的独立危险因素（回归系数为0.337，OR=1.257，95%CI：1.034～1.435，P＜0.001）。

3 讨论

经皮冠状动脉成形术依然是时下冠心病患者血管再通的主要治疗手段之一。但患者PCI 治疗后经过一段时间仍有一定数量支架内再狭窄，从而导致患者再次因缺血而产生胸闷、胸痛等症状，在降低PCI 治疗效果的同时也影响了患者的健康［8-9］。此外，还加重了患者心理生理及经济压力。为此，积极研究冠心病患者PCI 治疗后支架内再狭窄的相关因素具有重要的意义［10］。

目前研究证实机体的炎症反应与支架内再狭窄存在密切关系［11］。而Ang-（1-7）作为最新的炎症调控因子已经被证实在心血管疾病发生、发展的作用，其通过与其相应的拮抗剂结合，可部分抵消机体内的炎症反应［12］。IL-6 和IL-8 是炎症反应的主要代表，其通过激活炎症反应和趋化炎性细胞来参与机体反应，而动物实验证实阻断Ang-（1-7）信号通路，机体炎性因子浓度明显增多，说明Ang-（1-7）调控了机体内炎症反应［13］。本研究也证实再狭窄患者血清IL-6 及IL-8 浓度高于非狭窄组，而Ang-（1-7）低于非狭窄组及对照组，提示Ang-（1-7）通过调控炎症因子IL-6 及IL-8 参与了支架内再狭窄的过程，证实了之前的研究［14］。

血管ET-1 是血管内皮细胞分泌的一种强烈缩血管的物质，而Ang-（1-7）可直接作用于血管内皮细胞，减少ET-1 的分泌，而ET-1 损伤血管内皮细胞，导致血管炎症反应增强，加速局部粥样硬化形成，最终导致了支架内再狭窄［15］。Ang-（1-7）可以通过减少ET-1 生成来减速支架内狭窄形成的病理生理过程。本研究结果显示，再狭窄组患者的血清ET-1 浓度高于非狭窄组，说明ET-1在冠心病患者PCI 治疗后支架内狭窄中也扮演了重要角色，与既往的研究结果类似［16］。

本研究相关分析结果显示，Ang-（1-7）与IL-6、IL-8 及ET-1 呈负相关，提示Ang-（1-7）通过调控IL-6、IL-8 及ET-1 参与支架内再狭窄。Logistic回归分析结果也显示患者血清Ang-（1-7）浓度降低是PCI 治疗后支架内再狭窄的独立危险因素，提示其有成为支架内再狭窄潜在治疗靶点的可能。

综上所述，Ang-（1-7）作为机体重要的调节因子，通过调控IL-6、IL-8 及ET-1 所致的炎症反应，参与了PCI 治疗后支架内再狭窄病理生理过程。但本研究为单中心研究且样本量少，需要多中心大样本的研究进一步验证。