黄招君 周美鸿 洪道俊

1 资料

患者，男，39岁，因“进行性行动迟缓2年”于2020年6月20日就诊于南昌大学第一附属医院神经科。

患者于2年前开始感乏力，自述体力不如从前，行动能力下降。数月后出现走路缓慢，主要表现为跟不上同行的人，同时也合并上肢动作缓慢，表现为刷牙费力，持筷进食不灵活。约1年前家人发现其走路勾背，起步有时困难，有时往一侧歪斜。上述症状进行性加重，但患者未重视也没有就诊。最近半年患者右手出现细微震颤，感觉肢体僵硬感，以右侧肢体为重。同时伴随起步困难，蹲下站起困难，走路时下肢拖曳，有时前冲步态，易向右侧偏斜，右上肢摆臂动作减少。患者有时头晕，无明确视物旋转，和体位无明显关系，无恶心呕吐。无头痛，无心悸胸闷。饮食尚可，无胃肠不适。睡眠尚可，家人未发现其夜间喊叫，无睡眠相关损伤事件。大便干结，2～3天1次，小便功能尚可。

既往史及家族史：患者约1岁半开始行走，近3岁开口说话，语言少，完整句子不能很好表达，反应或者做事较同龄人慢半拍，简单事情可跟同龄人同等程度完成，复杂问题解决能力稍差，读书成绩不理想。无其他特殊疾病史，无药物或毒物接触史。父母身体健康，非近亲结婚，有两个姐姐 （图1A），其中有二姐，41岁，从小智力比同龄人落后，走路时会左右摇晃，症状和患者部分类似，但智力更差。

图1 患者家系图及基因变异 家系图显示患者（II3）和其姐姐（II2）有类似症状。基因测序显示患者携带c.1A＞G和c.991G＞T符合杂合突变，其中c.1A＞G来自父亲，c.991G＞T来自母亲，符合家系共分离现象。

体格检查：体温：36.5℃，脉搏：109 次/min，呼吸：16 次/min，血压：104 mmHg/77 mmHg，心律齐，叩诊心界不大，各瓣膜区听诊未闻及杂音。神志清楚，面具脸，言语含糊。简易智能精神状态检查量表评分（MMSE）23分，蒙特利尔认知评估量表(MoCA)21分。双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0 mm，直接及间接对光反射灵敏。双眼睑闭合力可，双侧眼球向各个方向运动正常，未及复视和眼震。角膜反射正常，双侧面部痛温觉无减退。双侧颞肌、咀嚼肌对称，咬肌力弱。双侧额纹对等，鼻唇沟对称。双侧听力粗测正常。悬雍垂居中，双侧软腭上抬有力，咽反射存在。双侧转颈、耸肩正常。伸舌居中，无舌肌萎缩及震颤。颈屈肌力5级，转颈肌张力显著增高。右手出现静止震颤，频率约4～6次/s，四肢未见明显肌萎缩，双上肢肌张力轻度齿轮样增高，右下肢肌张力增高，右侧肢体肌力5-级，左侧肢体肌力5级。双侧指鼻试验能完成，可见意向性震颤，双侧轮替试验和跟膝胫试验欠稳准。起步困难，前冲小碎步态。并步直立试验睁眼不稳，闭目完全不能站立。双上肢腱反射活跃，双下肢腱反射引出。掌颌反射和吸吮反射阴性，右上肢Hoffmann's征阳性，双下肢病理征阴性。脑膜刺激征阴性。自主神经功能检查正常。

辅助检查：血、尿、便常规正常，肝肾功能、血糖、血脂、电解质、肌酶谱、同型半胱氨酸均正常，铜蓝蛋白正常，甲状腺功能正常，自身免疫相关抗体阴性。普通心电图未见明显异常。胸部CT正常，超声心动图示心脏构筑结构和瓣膜功能正常。腹部彩超：胆囊息肉，肝、胰、脾、双肾彩超未见异常。患者头颅磁共振显示小脑皮质萎缩（图2A、B）。患者二姐头颅磁共振显示小脑皮质轻微萎缩（图2C、D）。

图2 PLA2G6基因突变患者头颅核磁 患者头颅磁共振显示小脑皮质萎缩（A、B）。患者二姐头颅磁共振显示小脑皮质轻微萎缩（C、D）。

基因检查：二代测序显示磷脂酶A2第Ⅵ型基因（PLA2G6）存在两处杂合变异：一个为c.1A＞G，直接影响翻译起始密码，该位点为文献已经报道致病突变；另一个为c.991G＞T，导致氨基酸改变p.D331Y，该位点也为文献已经报道致病突变。家系验证显示c.1A＞G来自父亲，c.991G＞T来自母亲，患病的二姐同时携带c.1A＞G和c.991G＞T突变，因此上述基因变异符合家系共分离现象（图1B）。综上所述，该患者临床基因诊断为PLA2G6基因相关早发型帕金森病14型（PARK14）。

临床疑诊帕金森病（Parkinson disease,PD）后，即给予该患者美多芭125 mg每天3次，餐前1 h口服，盐酸普拉克索0.125 mg每天3次口服，患者服药后3 d症状明显改善，统一帕金森综合评分量表（UPDRS）III评分从服药前31分，减少为18分。基因确诊后，调整为美多芭125 mg每天3次，餐前1 h口服，盐酸普拉克索0.25 mg每天3次口服，目前患者运动能力较前显著改善，能正常生活和工作。

2 讨论

PD是一种常见的中老神经系统退行性疾病，其临床主要表现为运动迟缓、肌强直、静止性震颤、直立不稳等运动症状，以及嗅觉减退、睡眠障碍、情感障碍等非运动症状[1]。PD的平均发病年龄为60岁左右，我国65岁以上人群PD的患病率大约1.7%，因而经典的PD并不属于罕见病范畴[2]。然而，2018年5月22日国家卫健委发布的第一批121种罕见病目录中，PD（青年型、早发型）被列为罕见病。大部分经典的PD患者为散发病例，约5%～10%的PD患者存在潜在基因变异，而其中仅有3.7%～16.6%的患者能够被发现明确的致病基因，此类患者发病年龄通常小于45岁，且临床症状有时不典型[3]。基于此我们这例PLA2G6基因突变导致的早发型PD14型可以被认为罕见病。

PLA2G6基因相关性PD具有高度的临床异质性[4]，多数患者在青少年期起病，在幼儿期可以精神运动发育迟缓或者心理障碍为首发症状[5]，但在此阶段很难被识别和诊断，我们该例患者就表现为轻度的运动发育迟缓和智力障碍，在很长一段时间内被家属忽略。随着病情发展，患者可逐渐出现运动迟缓、肌强直、静止性震颤等PD症状[6]，我们该例患者到中年逐渐出现上述症状，无论临床表现，还是查体都提示存在帕金森综合征的临床表型，故临床疑诊了早发型PD。此外，该例患者表现为双上肢腱反射增强、上肢病理征阳性，提示合并锥体束损害;共济障碍合并小脑萎缩，提示小脑系统及其联系纤维受累[7]。PLA2G6基因相关性PD可以合并上述椎体束和小脑等多系统受累，这也是其他早发型PD患者常常合并存在的临床表征[8]。

隐性遗传的PLA2G6基因突变不仅可以导致PARK14，也可以与肌张力障碍-帕金森综合征(DP)[9]、脑铁沉积变性病(NBIA)[10]、婴儿神经轴索变性(iNAD)[11]、精神分裂症[12]、Ⅰ型糖尿病[13]等疾病相关。早发型PD的临床特点，除了发病年龄小于45岁是一个重要特征之外，临床常常合并多系统神经症状，特别是肌张力障碍。因此，当PD患者合并肌张力障碍时，除了考虑药物治疗反应之外，需要考虑到该PD患者可能存在基因突变的可能[14]。我们该例患者尽管根据其核心症状被诊断为PARK14，但是同时合并存在自幼出现的精神运动发运迟缓，以及小脑症状和锥体束征，这些临床症状横跨PARK14、DP、iNAD等几个症候群，也提示PLA2G6基因突变患者的临床表型在不同亚型之间有一定的重叠性，因此可以其最核心的临床表型将其归类为PARK14，也可以将其认为PLA2G6相关神经系统变性疾病的独立类型[15]。PLA2G6突变所致临床异质性大，使其临床诊断十分困难，极易造成漏诊和误诊。患者的锥体外系、锥体束征、认知障碍症状需注意和脊髓小脑型共济失调、脑瘫及多巴反应性肌张力障碍等鉴别。如果神经科医生对PD或者帕金森综合征的认识仍停留在老年患病、运动迟缓、肌强直、静止性震颤等典型表现层面，患者很难得到正确诊治。

PLA2G6相关神经系统变性疾病是一组常染色体隐性遗传性疾病，目前报道的患者数并不多，因此临床型和基因型之间的关系尚不明确[16]。我们该例患者c.1A＞G突变来自其父亲，导致起始密码子不能正常启动蛋白合成，文献报道该突变与婴儿神经轴索变性患者相关[17]；c.991G＞T突变来自其母亲，导致p.D331Y变异，文献报告该突变与早发型PD患者相关[18]；这两个突变在患者及其患病的姐姐体内呈现复合杂合突变，因此这两个突变的致病性基本可以确定。c.1A＞G突变和婴儿神经轴索变性相关，也许正是此家系患者存在自幼出现的精神运动发育迟缓表型的原因。进一步的临床型和基因型之间的关系，需要后续更多的患者进行确认。

PARK14治疗初期给予多巴胺能药物可以产生戏剧性反应，但维持时间短暂，且在治疗期间可能出现运动并发症，但多巴胺能药物治疗仍为首选方案[19-20]。对PARK14患者行深部电刺激、经颅磁刺激等神经调控治疗是一种可选治疗模式，但该治疗只适用于部分人群，且PARK14异质性显著，不同亚型刺激位点的选择及模式尚需进一步研究。万志荣等[21]曾报告1例PARK14患者行深部电刺激手术治疗，术后患者病情稍有改善，表现为异动减少，但步态不稳、行动迟缓无明显改善，总体疗效欠佳。我们该患者服用美多芭后3天症状明显改善，但结合既往报告，该患者长期转归还需继续跟踪随访。有效的治疗方案应从PD的发病机制中寻求新的突破口，既往体内外试验提出PD可能与内质网应激、钙稳态异常、线粒体功能障碍、活性氧增加和凋亡等一系列级联事件有关，偶氮酰胺可通过保护PLA2G6的D331Y突变的多巴胺能神经元免受内质网应激诱导的氧化损伤，起到神经保护作用，所以偶氮酰胺是一种治疗PD潜在候选药物，是否对PLA2G6突变导致的PD具有潜在治疗作用值得进一步观察[22]。

3 点评

目前PD的病因及发病机制尚不完全明确，可能与老化、环境、遗传等因素相关。随着分子生物学技术的发展，单基因遗传因素在PD发病机制中的作用越来越受到关注[23]。到目前为止被克隆的PD相关单基因超过20个[24]，如与常染色体显性遗传性PD相关的致病基因有SNCA、LRRK2、UCHL1、POLG、DNAJC13、TMEM230、VPS35、HTRA 2、E1F4G1、CHCHD2、GIGYF2、GBA、LRP10、NOCTH2NLC 等，与常染色体隐性遗传PD相关的致病基因有PARKIN、PINK1、PARK7、DJ-1、PLA2G6、ATP13A2、FBXO7、DNAJC6、SYNJ1等，以及与X染色体连锁遗传的致病基因有ATP6AP2。有研究显示在45岁以下的早发型PD患者人群中，这些基因突变大概占到不足50%的患者，提示还有很多潜在的致病基因没有发现。

单基因遗传性PD患者通常具有一些独特的临床表型[25]，包括：①发病年龄早，通常小于 45岁，多在 30～40岁发病，属于早发型或者青年型PD范畴；②早期运动症状较轻，且运动症状不典型，起病不对称；③部分患者在运动症状出现前，已经存在其他系统症状；④局限性肌张力障碍常见，特别是肢体远端的肌张力障碍常见；⑤常伴有肢体的腱反射活跃或亢进，提示锥体束损害；⑥部分患者可以伴随认知障碍、癫痫、小脑共济失调等多系统症状；⑦部分患者临床症状有波动性，常见疲劳现象，且早期对小剂量多巴制剂敏感；⑧头颅影像学检查一般无异常改变。因此，在临床上遇到45岁以前起病，特别是伴随肌张力障碍或者其他多系统受累的PD患者，要警惕遗传因素在致病机制中起的作用，及时建议患者进行基因检测，这对患者的长期管理具有积极意义。