王艳，查文慧，陈洋，吴富菊

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）与妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders of pregnancy，HDP）发病率较高，是目前孕产妇和新生儿死亡的重要原因，孕期同时并发这两种疾病也比较常见，并且与非孕期类似，GDM和HDP均与母体代谢功能紊乱有关，但两者的发病机制都尚未完全阐明。多数研究认为胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是GDM发病的关键因素，而内皮功能紊乱、炎症反应及肾素－血管紧张素－醛固酮系统（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS） 亦在GDM发病过程中发挥着重要作用。同时，HDP的发病机制与血管内皮受损、血脂异常、炎症免疫过度激活及RAAS密切相关，从而引起一系列病理生理变化。目前，已有较多报道指出GDM与HDP在多个方面具有相关性，而内皮功能紊乱、炎症反应、血脂异常及RAAS正是其中几个方面，现针对这几个方面进行论述。

1 内皮功能紊乱

血管内皮是一种多功能器官，在调节血管张力和结构方面起着重要作用。因此，内皮细胞功能对机体的稳态非常重要，内皮功能障碍是指血管收缩和血管舒张之间的失衡状态，易导致动脉粥样硬化和心血管疾病（cardiovascular disease，CVD），这是GDM及HDP的主要并发症。目前认为在GDM发病过程中IR为重要因素，正常情况下，胰岛素通过磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）通路激活一氧化氮（NO）合酶（nitric oxide synthase，NOS），刺激内皮细胞产生NO，进而舒张血管，在IR中PI3K通路受损，NO的产生减少，从而导致血管舒张障碍。同时，IR激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK） 导致内皮功能障碍[1]。McLaughlin等[2]认为人体内非对称性二甲基精氨酸的水平与血糖水平呈正相关，而非对称性二甲基精氨酸通过抑制NOS及下调NOS mRNA水平抑制NO的合成，进而引起血管内皮细胞的功能紊乱。国外研究表明，在高分辨超声检查下，与正常孕妇相比，GDM孕妇的肱动脉更易合并血管内皮的损害，且损害程度与患者的血糖水平呈正相关[3]。

血管内皮障碍在HDP中发挥着必不可少的作用，HDP患者子宫滋养层细胞不能调节其表型，造成胎盘“浅着床”及螺旋动脉受损，胎盘灌注减少，进而引起胎儿在宫内缺氧、缺血，同时伴有血管舒张因子与血管收缩因子失衡，内皮细胞激活，这种激活不仅局限于胎盘血管，还影响其他母体内皮细胞，从而使HDP成为一种多系统疾病。循环内皮细胞（circulating endothelial cells，CECs） 和内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs）反映了内皮细胞的状态，同时表达了损伤和（或）修复的可能性。Heimrath等[4]确定HDP孕妇血液循环中的CECs和EPCs较正常孕妇明显减少，降低患者内皮细胞的再生潜能，导致HDP症状，并增加随后发生冠状动脉和其他动脉疾病的风险。内皮功能障碍在子痫前期（preeclampsia）中的病理变化之一就是血管内皮细胞的损伤，包括内皮细胞减少及NO、前列环素I2类扩血管物质的合成减少，而内皮素（endothelin，ET）、血栓素A2等缩血管物质合成增加，从而使血管痉挛，血管通透性增加，蛋白和体液外渗，导致高血压的形成[5]。

2 体质量指数（BMI）增高与血脂异常

近年研究表明妊娠妇女中，肥胖者BMI≥30kg/m2者占比越来越高，随之而来的问题也给女性妊娠带来了极大的伤害。肥胖孕妇易患妊娠期并发症，如子痫前期、血栓栓塞、GDM以及心血管和代谢紊乱等疾病[6]。对GDM患者来说，妊娠是一种生理性IR状态，其特征是葡萄糖和脂质代谢的代偿性调节，这种状态在不损害母体健康的前提下，大大提高胎儿生长对营养物质的利用率。然而，孕期女性的肥胖有可能改变这种平衡，并显著增加罹患GDM的风险[7-8]。在肥胖孕妇中胰岛素诱导的血管舒张功能明显受损，提示血管存在IR。在高血糖和不良妊娠结局（Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome，HAPO）研究中发现，与单发子痫前期相比，患GDM的肥胖孕妇患子痫前期的风险更高[9]。相关研究也证实血糖控制不佳会增加患子痫前期的风险[10]，GDM甚至是子痫前期的一个独立风险因素[11]。

肥胖及高脂状态女性孕前子宫内膜和螺旋动脉血流减少，这对孕期子宫胎盘－胎儿血管重构和血流有不利影响，胎盘质量的增加可能导致胎盘腔内的微绒毛增多、拥挤，可导致胎盘缺血缺氧[12-13]。在匹兹堡的一项研究中，妊娠前BMI≥30 kg/m2的孕妇子痫前期发生率为14.5%，慢性高血压合并子痫前期的发生率为2.6%，均高于孕前BMI＜30 kg/m2的女性（分别为7.2%和0.38%）[14]。一方面，血脂水平过高易导致氧化应激及毒性产物的增加，抗氧化物质无法清除产生的氧化物质及氧自由基，使内皮细胞功能和数量受到影响，导致一系列的病理生理改变，引起子痫前期发生[15]；另一方面，脂肪组织富含大量炎症介质，如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）和过量的补体C3、C5a增加抗血管物质的形成，减少胎盘血管的生成，促进子痫前期的发展[16]。Dandona等[17]认为肥胖可通过以下途径导致高血压：①不对称二甲基精氨酸（ADMA）和氧化应激增加，导致扩血管物质的NO降低；②交感神经张力增加；③脂肪组织中血管紧张素原的表达增加。这将会使孕妇血管发生痉挛，导致全身血管高阻力状态，从而出现临床上高血压的状态。

3 炎症因子

正常妊娠时随着孕周的增加，体内的炎症因子也会增加，多与促胎肺成熟及促宫颈成熟有关[18]。研究发现炎症因子如TNF-α、IL-6及C反应蛋白（CRP）在GDM与HDP的发生发展中起着重要作用[19]。TNF-α由巨噬细胞、单核细胞活化产生，在炎症反应、细胞免疫、肿瘤免疫过程中发挥关键作用。TNF-α一方面能降低过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferators activated receptor-γ，PPAR-γ）mRNA的表达，从而增加体内IR。另一方面还可引起胰岛内巨噬细胞活化释放IL-6，诱导NOS在胰岛β细胞内表达，从而抑制胰岛素的作用[20]。同时，TNF-α可促进内皮细胞某些黏附分子的表达，聚集炎症因子，释放氧自由基使内皮细胞损伤，激活凝血系统；抑制蜕膜分泌生长因子，从而减少血管生成物质的释放，影响滋养层发育，减少细胞滋养层的侵入；使钙离子内流，改变血管通透性，使血管活性物质合成和释放亢进，全身小动脉痉挛，血压升高[21]。IL-6有致炎特性，可诱发IR，是糖尿病发病的独立危险因素，可促进炎症细胞迁移、黏附在血管内皮细胞上，从而损伤内皮细胞，进而导致血管的收缩；同时，IL-6还可以促进血管收缩因子如内皮素的分泌，减少血管扩张因子如NO的分泌，也在一定程度上促进了血管的痉挛及收缩[22-23]。此外，IL-10、IL-18、CRP等炎症因子在GDM及HDP的发病机制中也发挥着重要作用[24]。

4 RAAS

妊娠中晚期，孕妇体内拮抗胰岛素样物质增加，使孕妇对胰岛素敏感性随孕周的增加而下降，对于胰岛素分泌受限的孕妇，将出现GDM或使原有糖尿病加重[25]。RAAS从多个方面导致IR：①血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）干扰胰岛素信号转导通路，AngⅡ可以抑制胰岛素受体亚单位（insulin receptor substrate，IRS）酪氨酸磷酸化及葡萄糖转运体4（Glut4）向细胞表面的转位，减弱PI3K活性等，从而减弱靶细胞对葡萄糖的代谢作用[26]；②胰岛局部RAAS的激活可以导致胰岛纤维化，胰岛细胞凋亡，减少胰岛素的合成[27]；③AngⅡ诱导氧化应激，AngⅡ介导活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）产生，可能改变β细胞结构，损害β细胞功能。同时，高血糖可以导致循环AngⅡ活性增强，而AngⅡ活性增强又加重IR，从而进一步加重高血糖[28]。

研究表明RAAS在HDP的发病过程中发挥重要作用，AngⅡ是一种八肽，通过与血管紧张素Ⅱ受体Ⅰ（AT1R）或受体Ⅱ（AT2R）相互作用，参与血管收缩、交感神经活性、细胞活性和醛固酮释放，从而引发氧化性血管损伤[29]。HDP患者循环中AngⅡ浓度较高，且血管紧张素受体对AngⅡ的反应增强，会加重疾病的进程。HDP的病理生理变化主要是全身小动脉痉挛，加之AngⅡ具有强烈的缩血管作用，且机体产生的缩血管物质增加，而扩血管物质减少，进一步导致血管痉挛，产生一系列HDP的临床表现[30]。AngⅡ刺激肾上腺皮质合成和分泌醛固酮，导致水钠潴留，加重了组织水肿；由于促血管收缩物质使肾小动脉痉挛，从而导致肾血流量减少，肾小球血管通透性增加，肾小管重吸收功能降低，出现蛋白尿，肾功能损害。RAAS活性增强产生一系列HDP的症状。

5 结语

综上所述，GDM与HDP之间在多个方面有一定的关联性，这也解释了临床上GDM孕妇易并发HDP，合并两种疾病将严重威胁母儿生命。因此，必须对孕妇的血糖情况进行严格控制，合理控制其饮食，增加适量的运动，定期监测血糖，必要时使用胰岛素控制血糖，避免病情进一步恶化，导致胎死宫内。定期孕检，预防糖尿病及高血压疾病，提高孕妇及胎儿的健康水平。