郭利丽，丁建林，贾静，冯玲

47，XXX综合征是一种性染色体非整倍体疾病（sex chromosome aneuploidy，SCA），与正常的女性核型46，XX相比额外多了1条X性染色体。1959年Jacobs等[1]首次描述了一位智力正常的35岁女性，继发性闭经6年后被确诊。自此之后，相继数百位女性因发育迟缓、心理障碍或者其他不同的表现形式而被报道[2-3]。根据最近丹麦细胞遗传登记中心统计的数据，47，XXX综合征的发生率在女性中约为11/10000，只有接近13%的患者被确诊[4]，这与之前依据新生儿筛查报道的发生率为1/1 000和确诊率为10%的数据相接近[5]。这种高发生率低诊断率的可能原因是：①47，XXX综合征女性并没有典型的独特的表型特征；②体格检查、认知行为、生理和心理以及精神等方面的表现形式多样化且症状相对轻微，没有达到目前诊断为相应疾病的标准[6-7]；③目前关于47，XXX综合征的系统性介绍的资料较少，医者对47，XXX综合征表型认识不充分，容易与其他疾病相混淆不能做出鉴别诊断，导致误诊，或者此疾病合并其他疾病而导致漏诊。

无创产前基因检测（noninvision-prenatal gene detection，NIPT）技术开展之前，性染色体异常的发现都是通过产前培养高危孕妇的羊水细胞或者对新生儿筛查时被确诊。近年随着NIPT技术的开展和普及，胎儿性染色体异常的检出率逐渐升高[8-10]。产前咨询医生需要更全面地了解47，XXX综合征的临床知识，为遗传咨询的孕妇答疑解惑。为解决以上问题，现对47，XXX综合征的形成机制、临床表现、致病机制等方面进行阐述，以便更好地开展临床诊治和基础研究工作。

1 47，XXX综合征的形成机制

47，XXX综合征的发生是一个不分离事件，具有随机性[11]。90%的不分离事件都为母源性且母亲的年龄是很重要的风险因素[12-13]，这与其他常染色体的三体综合征疾病相似。研究表明母亲年龄33岁时发病概率为1/2 500，43岁时上升至1/450[14]。一项关于额外X染色体起源的研究表明，X染色体的不分离事件发生在第一次减数分裂时（meiosis 1）占70%左右，发生在第二次减数分裂时（meiosisⅡ）占20%左右，还有约10%患者的不分离事件发生在正常二倍体46，XX受精卵形成后，由于细胞有丝分裂过程中X染色体的分离发生差错而形成，这种情况为嵌合型XXX综合征的发生机制，例如45，X/47，XXX[15]。研究表明这些嵌合型XXX综合征的发生率与母亲年龄没有表现出显著的相关性[16]。

2 47，XXX综合征的临床表现

2.1 外貌特征 47，XXX综合征女性不存在显著的外表异常特征，个别可能存在微小的外貌特点。例如内眦赘皮折叠、瞳孔间距增加、小指内弯、扁平足、漏斗胸等[17]。肌张力降低和关节伸展过度也可能会存在。刚出生时身长和体质量与正常婴儿相比无显著性差异，4～8岁身高尤其是腿长急剧增长，表现为坐高低[18]。平均头围较小，而小头畸形很少见[19]。性成熟发育正常，生育能力一般不受影响[2]。然而所有的这些特征都存在广泛的个体差异。

2.2 行为表现 47，XXX综合征女性在婴幼儿时期的发育迟缓，主要表现为言语发育（speech-language development）迟缓和运动发育迟缓。言语发育迟缓可能会持续贯穿整个孩童时期直至成年[2，20]。研究表明患者说话时语言的流畅性，对语言的理解能力和实际运用语言的能力都有不同程度的损伤。相对而言，语言的表达能力比语言的接收能力损伤更显著[21]。患者可存在运动发育障碍，临床上表现为走路延迟，运动技能和运动协调性障碍，并伴有步态异常和关节稳定性损伤。言语发育障碍相关的症状比肌张力减退相关的运动发育障碍更严重。一项研究将47，XXX综合征患者分为4～7岁年龄组和8～17岁年龄组进行观察，发现随着年龄的增长，总体行为表现、注意力问题、在学校里的表现以及学习能力障碍等问题显著增加，其中50%患者的这些症状已经接近或者达到了作为临床证据的阈值[22]。

2.3 精神表现 47，XXX综合征女性患自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）的概率增加，平均15%的47，XXX综合征孩子中可观察到有ASD症状[23-24]，25%～30%有注意力缺陷性多动症（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）[25]，其症状表现为注意力不集中、注意力分散和多动。13.3%的47，XXX综合征患者有双相情感障碍（bipolar disorder）和精神性疾病（psychotic disorders），27%～30%具有临床水平的焦虑抑郁症[20]，16.2%表现出癫痫的症状[23]。总之，47，XXX综合征患者精神类疾病的发生率增高[17]。

47，XXX综合征患者婴幼儿时期，人们对她们语言和行为发育迟缓问题的关注度可能超过ADS、ADHD等情绪问题，但随着年龄的增长，患者的社交越来越复杂时，这些焦虑抑郁等与之相关的精神问题会表现得越来越突出，而且这些患者可能存在社会情感和认知能力障碍，会共同阻碍其形成稳定的社交关系，从而降低患者对社会的适应能力。

2.4 认知表现 47，XXX综合征患者的智力变化范围很广，但绝大多数女性的智商都在平均值范围内，只有接近5%～10%有严重的智力残疾[26]。一项有关认知能力测试的研究表明47，XXX综合征患者在抑制不相干行为、思维灵活性、工作记忆方面与正常人相比表现稍差[27]。这种情况又称为执行能力（executive functions，EFs）障碍，对适应复杂多变的社会环境有显著影响，这种障碍与ADHD有关[20]。

47，XXX综合征患者在社交中也存在不同程度的障碍。例如在社交中不能察觉对方眼神方向的改变，不能理解对方语言声调变化的含义，也不能从对方面部表情的变化读取其表达的情感内容。这种社会情感和认知能力的障碍在面对社会压力初期表现得更加明显[26]。

2.5 常见临床表现 一般来说，47，XXX综合征患者能够健康的生活，但有可能存在泌尿生殖系统异常，例如单边肾、肾功能紊乱，也可能有卵巢功能早衰（premature ovarian failure，POF）、原发性闭经[28]和先天性心脏病。研究表明47，XXX综合征患者更易感系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）和干燥综合征（primary sjogren syndrome，SS），与正常女性相比，47，XXX综合征患者罹患SLE的风险增加至2.5倍，罹患SS的风险增加至2.9倍[29]。47，XXX综合征患者患高度近视的概率增加[30]。

47，XXX综合征患者青春期发育和性腺发育通常是正常的，可以生育染色体和体格正常的后代[2]，然而也有关于卵巢和子宫发育不良的报道。Barr等[31]报道了101例47，XXX综合征患者中28例有显著的卵巢功能障碍，例如月经稀少、继发性闭经、更年期提前或乳房发育不良。但该研究报道的病例选取的是因精神性疾病住院的47，XXX综合征患者为研究对象，不能代表47，XXX综合征患者POF的发病率。Goswami等[28]研究纳入的52例47，XXX综合征患者中有2例（3.8%）患者合并POF，且这2例患者均有自身免疫性甲状腺疾病，其中1例妊娠2次都合并原因不明的早产和胎儿畸形。Harmon等[32]研究也发现47，XXX综合征患者存在生殖困难的比例增加。而在47，XXX综合征合并POF的患者中，10%～40%都伴有自身免疫性疾病，最常见的是自身免疫性甲状腺疾病[33-34]。总之，大多数47，XXX综合征患者的生育能力很可能是正常的，除非合并有复杂的泌尿生殖功能紊乱或者POF[2]。

2.6 神经成像研究 磁共振成像（MRI）表明47，XXX综合征患者脑组织的总体积明显降低，杏仁核体积虽然与对照组相比没有显著性变化，但却呈现下降趋势[35]。脑组织中，除了顶叶灰质外其他所有区域的体积都减少，而白质减少比灰质更显著。皮层厚度表现出不同的变化模式，两边的外侧颞叶皮层厚度变薄，这很可能与47，XXX综合征患者表现出来的语言损伤相关[36]。两边的内侧前额叶皮层和右内侧颞叶皮层变厚[18]，内侧前额叶皮层与社会认知功能相关，内侧颞叶皮层与杏仁核相邻，而杏仁核是另外一个与社会认知功能和焦虑密切相关的区域。这些区域的改变可能与患者表现出来的社交困难和高度焦虑症状有关。

2.7 嵌合类型的临床表现 47，XXX综合征虽是最常见的核型类型，但仍有约10%的情况以嵌合体形式存在，例如46，XX/47，XXX、47，XXX/48，XXXX，或者与特纳综合征（Turner syndrome）细胞系嵌合形成45，X/47，XXX、45，X/46，XX/47，XXX[37]。

46，XX/47，XXX、47，XXX/48，XXXX 患 者 的 症状与47，XXX患者相似，随着X染色体数目的增多，发育迟缓、先天性畸形等异常症状越显著，患者身高反而降低，在48，XXXX综合征患者中，50%的成年女性有正常的月经初潮、生育能力和更年期，50%的女性月经不调。在49，XXXXX综合征患者中，其异常症状更加显著且拥有典型的身材矮小的特点[38]。

47，XXX中存在45，X细胞系时，因各组织嵌合比例的差异，患者临床表现具有异质性，但身材矮小可能由45，X起决定作用，与嵌合比例无关[39]。45，X/47，XXX嵌合比例为1∶9的患者表现为身材矮小（122 cm）[40]。而45，X/47，XXX 嵌合比例约为4∶6的患者与其父母、兄弟姐妹的身高相比，身高也表现为明显矮小（151 cm）[41]。另外在特纳综合征患者中有自发月经初潮的患者占11%，而在45，X/47，XXX嵌合体中可高达70%[42]。所以推测47，XXX细胞系中X染色体的过度转录可以减轻45，X细胞表现出的多个基因单倍体剂量不足效应，使得45，X/47，XXX嵌合型患者临床症状比标准的特纳综合征患者轻。部分嵌合型患者可自然受孕并生育正常子女，但流产、死产及生育唐氏综合征（Down’s syndrome）、特纳综合征等染色体异常后代的风险增高，因此妊娠后应进行产前诊断[39，42]。

3 47，XXX综合征的致病机制

47，XXX综合征患者表现出多方面的发育认知精神障碍，大部分症状较轻但表现形式多种多样，可能的机制是什么呢？典型的患者核型是46，XX，在每个细胞中只有1条X染色体上的基因可以活跃表达，另外1条X染色体随机失活成为巴氏小体（Barr body）。但失活的X染色体也有部分基因逃逸失活而活跃表达，已知拥有Y染色体同源位于X染色体末端的拟常染色体1（pseudoautosomal region，PAR1）和PAR2区逃离失活[43]，除此之外X染色体上还有接近5%～10%的额外基因也逃离了X失活的命运[11]。因此，47，XXX综合征患者中有2条X染色体失活，与正常女性一样都只有1条完整的X染色体发挥功能，所以47，XXX综合征患者症状较轻。然而PAR区域中的基因和其他逃离失活的基因在3条X染色体中均被表达。47，XXX综合征相关的表型异常很可能是逃离X失活的基因过表达所致。因逃离失活的基因具有随机性，所以47，XXX综合征患者的表型也变化多样。

用新一代测序方法发现PAR区域含有一些与智力残疾相关的基因[44]，还有与临床表型相关的SHOX基因，SHOX表达不足会导致身材矮小，重复表达可使身高增加，此基因在特纳综合征（45，X）中同样得到证实[45]。编码神经连接蛋白（Neuroligins，NLGN）的基因也在PAR区域找到，这些基因调节突触的发育，NLGN的增加可能与神经发育紊乱有关系，这可能就解释了47，XXX综合征患者中存在的与社交、认知和语言损伤有关的症状。

4 47，XXX综合征的诊断与鉴别诊断

鉴于47，XXX综合征患者的体格检查、行为和精神方面的临床表现不典型，易与其他疾病混淆，需与其他疾病鉴别诊断，在女性中出现上述描述的表现时可考虑行核型分析检查以排除X染色体三体疾病。

外周血淋巴细胞、羊水细胞、脐血细胞通过培养行染色体核型分析，或者直接进行染色体拷贝数目变异测序（CNV-seq）、荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）技术等确诊是否为47，XXX综合征。核型分析和FISH需分析至少50个细胞以排除嵌合核型的存在。因嵌合型发生在受精之后的有丝分裂过程中，各组织嵌合比例有存在差异，当外周血淋巴细胞培养染色体核型分析确定为非嵌合型XXX综合征患者但个体出现身材矮小或伴有特纳综合征的症状时，需要进行第2种组织（例如皮肤组织或者口腔细胞等）的检测分析确认是否有45，X细胞系的存在。

5 47，XXX综合征的遗传咨询

羊膜腔穿刺术确诊为47，XXX综合征后，胎儿的存活率较高，99%的胎儿可以存活到出生。因在该综合征中泌尿生殖系统异常情况较常见，妊娠期B型超声（B超）检查需特别关注该部位的发育情况。胎儿确诊为47，XXX综合征的父母无需自责，因为不分离事件的发生是随机的，父母不能做什么来阻止不分离事件的发生。父母再行妊娠时染色体核型分析也并不是常规检查，因为其再发风险＜1%[46]。研究表明产前诊断为47，XXX综合征患者的预后较出生后确诊为该疾病患者的预后更好，他们有更好的发育和教育结果且与同龄间可以建立更好的关系[23]。虽然该研究选取的是小群体患者，而且研究对象间的社会经济地位和家庭支持等环境影响存在差别，结果可能存在偏见，但从侧面反映出尽早干预指导，可以提高患者的生活质量。

47，XXX综合征患者的生育能力一般是正常的，POF的发生风险增加，所以在月经周期稳定的情况下及时做好计划安排。一项对47，XXX综合征患者的长期跟踪调查显示，其后代患染色体异常状况的概率并未显著提高。有一种假设认为，在减数分裂过程中，虽然个体可能会产生不同核型的卵子，但只有核型为23，X的卵子能够正常减数分裂并存活下来，所以47，XXX综合征患者的后代并没有显著的染色体异常现象[13]。

6 结语和展望

综上所述，47，XXX综合征表型变化多种多样，有些患者表型无明显异常，而有些患者有明显的发育迟缓、学习困难、认知障碍或文中提到的其他问题。研究表明产前诊断为47，XXX综合征患者的预后较出生后因发育迟缓等问题确诊为该疾病患者的预后更好。46，XX/47，XXX嵌合女性的表型也比100%为47，XXX综合征女性有所改善。但是，不可否认的是，遗传病的咨询和诊治是相当复杂的，产前确诊为47，XXX综合征并不能预测出生后的临床表型。然而早期确诊可以更好地监测大脑的结构与功能，并根据患者的症状尽早干预指导，提高患者的生活质量。

关于47，XXX综合征还有很多问题需要被关注，尤其是病理和遗传机制方面的研究还有待深入挖掘。阐明与表型可变性相关的具体基因以及基因通路等遗传机制将有助于理解47，XXX综合征的病理生理现象，提高遗传咨询，而且还可能引导未来针对该疾病的靶向治疗。临床研究同样需要更深一步描绘临床表现特点及神经发育方面的特征，为这部分人群的发育延迟、学习障碍和精神问题提供具体的干预措施，以便指导其父母、教育工作者和精神咨询师为47，XXX综合征女性提供更科学的引导。