赵芮 纪宇欣 李方平 李树臣

细菌性肝脓肿(Pyogenic liver abscess，PLA)是肝脏疾病中常见且严重的感染性病变。细菌性肝脓肿的发病率近年增加，而治愈率及诊断率则不断提高。随着基础疾病谱的改变，介入技术的不断开展及抗生素的大量应用，细菌性肝脓肿理论认识深入的同时，其临床诊治也出现了新的变化和挑战。

一、概况

PLA的发病率在亚洲地区高于欧美等其他国家。在台湾地区的发病率在17.6例/10万；中国大陆的数据为5.7例/10万,并有上升趋势[1]。近年数据提示，隐源性途径已经超过胆源性途径成为主要感染途径。这与基础疾病谱尤其是糖尿病、慢性肾脏病、肿瘤等免疫损伤者的增加密切相关。据报道约30%PLA者患有糖尿病，糖尿病作为细菌性肝脓肿发生的独立危险因素发挥重要作用[2]。主要机制包括糖尿病患者通过干扰中性粒细胞趋化性，单核吞噬细胞活化及调理作用推进感染进程，同时高血糖可以促进组织中的细菌生长、影响肝胰、胃肠道的代谢，诱导脓肿的发生。一项基于人群的调查纳入81 118例新诊断为慢性肾脏病的受试者跟踪其PLA的发生率，对比随机匹配的非慢性肾脏病组，化脓性肝脓肿总发生率高1.65倍[3]。研究报道口服他汀类药物者PLA风险降低[4]。糖尿病患者作为心脑血管病者的高危人群，多长期口服他汀类药物，因此这一结论对于降低糖尿病人群的PLA的发生具有重要意义，但是否应预防性应用仍有待进一步讨论。另外在预测因素中，关注了使用质子泵抑制剂的人群，发现对比未使用者，目前使用质子泵抑制剂者其化脓性肝脓肿风险增加7.59倍，并且这种效应呈剂量依赖性[5]。胆源性感染者则多见于患有肝胆胰基础疾病的患者中，如细菌性肝脓肿被认为是肝内胆管结石(Intrahepatic bile duct stones，IBDS)所引起的复发性化脓性胆管炎的后遗症。同时这些患有肝胆胰疾病的患者多可通过胆肠吻合术或留置胆道内置假体达到治疗目的，但其形成的胆管之间、胆肠之间的异常通道所致的复发性胆管炎及并发的慢性菌血症也成为肝脓肿形成的高危因素。这种因治疗方法导致的危险因素使得术后管理格外重要，并且促使临床医生探索更为合适的治疗策略。长期随访后胆源性PLA的累积复发率为23%～37%，而非胆道疾病相关PLA者的累积复发率为2%～4%[6]。这种高复发风险的存在使得治疗时应彻底评估PLA者是否患有胆道疾病，并对未解决病变者密切跟进.此外，值得关注的是原位肝移植(Orthotopic liver transplantation，OLT)后PLA的发生率为1%～3%，经动脉化疗栓塞术(TACE)后肝脓肿的发生率为0～1.4%，这两者中PLA的发生与胆管异常及肝动脉血栓形成(Hepatic artery thrombosis，HAT)相关的急性胆管炎有关[7-8]。在这两类人群中，肝脓肿的症状可能因移植物的术后反应而模糊或与超过50%的TACE患者中发生的栓塞后综合征难以区分，因此临床应特别警惕。IBD患者尤其是溃疡性结肠炎患者的PLA风险增加，机制可能是由于腹腔内脓肿的直接延伸，或继发于黏膜破坏的门静脉脓肿[9]。菌血症后病原菌通过肝动脉途径入肝形成感染灶以及异物损伤的直接侵入在临床中较为少见。病例曾报道来自胃肠道的异物(鱼骨，牙签等)[10]穿透引起的肝脓肿，当未发现明确的潜在病灶及高危因素并且治疗失败时，应特别注意此种情况的可能性。

二、PLA的诊断

(一)影像学检查 PLA的临床症状和实验室检查均缺乏特异性，尤其是一些起病隐匿的患者容易被误诊、漏诊。影像学检查为诊断、治疗和观察预后提供了客观依据。大约30%的患者胸部X线检查阳性。右侧胸腔积液和右侧膈肌升高活动受限是X线提示PLA的间接征象。超声诊断的敏感性在85%～96%，其局限性在于其对气腔、分隔及等回声脓肿病灶不敏感，并受限于检查者经验。CT检查可同时观察到原发胆系病变，异物及周围脏器情况，其灵敏度为98%[6]影像学表现取决于疾病的病理阶段。7%～24%的PLA患者可见含气脓腔，其为诊断肝脓肿的可靠依据，并且报道显示含气脓腔者有更高的死亡率[11]。MRI的特异性与敏感性不如以上两者明显，但可通过水成像来观察胆道情况以辅助诊治。应特别注意早期病理阶段时PLA表现的不典型固体病灶与肿瘤的鉴别，必要时需结合病理学检查以明确诊断。

(二)病原学分析 来自我国的一项META分析显示，克雷伯菌属(Klebsiella spp)是引起我国PLA的主要病原菌，所占比例为54%。其次的病原菌为埃希菌属(29%)，金黄色葡萄球菌(13%)这一数据与美国的报道有很大差异，在美国最常见的是链球菌(29.5%)和大肠杆菌(18.1%)[12]。自20世纪80年代后期以来，肺炎克雷伯菌感染的患病率一直在增加，已成为亚洲地区细菌性肝脓肿的主要病原体，并且多见于隐源性途径。中国人群克雷伯菌感染频率与经济水平呈正相关，这一分布规律同糖尿病一致，提示其在疾病中的重要作用。并且，值得特别注意的是，曾多于亚洲人群中报道的肺炎克雷伯肝脓肿(Klebsiella pneumoniae liver abscesses ,KPLA)侵袭综合征近年已发展为全球性疾病而被广泛关注。糖尿病和高侵袭性菌株是发生侵袭综合征的重要因素。肺炎克雷伯菌菌株的侵入性包括与血清型K1和K2相关的高黏膜黏液表型和黏液表型A基因(rmpA)的调节剂。这种高侵袭性的肺炎克雷伯菌可于健康人群中肠道定植，其作为机会致病菌的致病过程可能通过改变微生物群组成，特别是乳杆菌的减少完成[13]。当发生细菌移位时病原菌通过门静脉循环至肝脏后导致肝脓肿。而中国种族本身可能是导致强毒型肺炎克雷伯菌肠道定植的主要因素[14]。这可能是中国KPLA数量如此之多的原因。胆源性肝脓肿中最常见的为大肠杆菌，单独感染者占比为21%～36%[6,11],其次是克雷伯菌。并且多细菌感染和多重耐药菌(MDR)很常见，其原因与胆道疾病本身和异常的胆管解剖所致的内源性肠道菌群的上升感染及应用广谱抗生素相关。同时术前胆道引流可以诱导胆道微生物组向更具侵袭性和抗性转变。来自我国的一项研究表明，由产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)的肠杆菌科细菌分离株(大肠杆菌作为主要菌株，其次是肺炎克雷伯菌)引起PLA的发生率占所有817例PLA患者中8.2%，而在胆源性肝脓肿中这一比例高达27.3%[15]。胆道疾病被认为是ESBLs肠杆菌科引起的化脓性肝脓肿发生的独立危险因素。第三代头孢菌素和氨曲南的广泛使用被认为是相关酶(TEM1，TEM2和SHV1)突变所致ESBLs菌株出现的主要原因[15]。产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯杆菌如产生NDM-1的菌株已在全球范围内报道[16]，由于这些超抗性菌株的治疗选择很少，因此引起密切关注。MDR为PLA治疗带来新挑战，因此当发现MDR时应高度重视并需予以特殊抗耐药菌治疗方案。OLT及TACE后PLA的研究中显示最常见的病原菌是大肠杆菌[7-8]，异物穿透后PLA者以链球菌属最多[10]。

三、 PLA的治疗与预后

(一) 药物治疗 有效足量的抗菌应用是治疗的基石，初期经验性选用尽可能全面覆盖常见菌群的药物。根据热病: 桑福德抗微生物治疗指南2016的推荐治疗方案[17]， 治疗 PLA 的抗生素首选为静脉应用甲硝唑联合头孢曲松或头孢西丁或哌拉西林-他唑巴坦或环丙/左氧氟沙星。抗菌治疗的疗程应根据患者临床实际反应包括：体温、白细胞及CRP的恢复及影像学改变而调整，一般为4～6周。应特别注意侵袭综合征者因累及全身往往治疗效果不佳、预后差，可延长疗程并加大剂量。第三代头孢菌素因良好的血脑屏障通透性是KPLA脑膜炎的首选药物，当发生眼内炎时，静脉途径应用头孢他啶及阿米卡星联合玻璃体内注射可取得较好疗效。对于感染 ESBLs细菌高危风险者(包括：长期住院或 ICU患者、疾病严重、血透、辅助通气，急诊外科手术，已应用抗菌药物疗效欠佳)以及基础胆系疾病者，早期使用碳青霉烯类抗生素可以降低这部分患者的病死率[15]。对于产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯杆菌使用多黏菌素，替加环素和亚胺培南的三联药物组合可提高菌血症患者的存活率[16]。当疑似肠球菌或金黄色葡萄球菌感染时需应用万古霉素。

(二)影像学引导下介入治疗 经皮肝穿刺抽脓(Percuta-neous needle aspiration，PNA)或置管引流术(Percutaneous catheter drainage，PCD)联合应用抗生素使得PLA的治愈率大幅提高。对于大于10 cm的大脓肿，可由不同部位置入2根引流管，以方便充分引流并必要时行脓腔冲洗。一项meta分析报告PNA与PCD的成功率分别为77.8%和96.1%，对比PNA，PCD在达到临床缓解所需时间更少[18]。如有胆道梗阻，保守措施难以治疗的胆管减压延迟与死亡率增加相关。通过鼻胆管引流或胆道支架术、经皮肝穿刺胆管造影引流术达到引流目的可以有效缓解胆道感染从而改善预后。深入肠镜检查技术(双气囊小肠镜检查，单球囊小肠镜检查和螺旋套管辅助小肠镜检查)可以用于肝切除术后胆管狭窄的吻合术和随后的内镜治疗，从而避免了更多侵入性干预的需要。

(三)手术治疗 与传统脓肿切开引流手术比较， 腹腔镜手术在入院时间、术后康复等多个方面有明显优势。IBDS者肝切除术后肝内结石的完全清除率达到80%～100%，长期随访后复发性结石的发生率为2%～19%[6]。与肝切除术相比，经皮经肝胆管镜碎石术(PTCSL)创伤小，能够保持更大程度的肝脏质量。但其复发性结石的发生率高于肝切除术。因残留或复发结石患者复发性胆管炎和胆管癌的发生率较高，因此部分肝切除术可作为IBDS伴有PLA的主要治疗方式，并应常规活检仔细随访。对于患有广泛结石病的患者，有重复手术史或者高风险死亡率的手术患者，OLT也可作为一个选择。OLT后PLA者死亡率明显增高，甚至需要再次移植以改善预后。

(四)预后 患者的预后与疾病本身及治疗时机的掌握，治疗的彻底性相关。文献报道提示感染性休克和恶性肿瘤是PLA者死亡的独立危险因素[11]。一项基于人群的调查中发现，与对照组相比，PLA患者的胃肠恶性肿瘤发病率增加了4.3倍，其中结直肠癌发病率最高，而后是胆道癌，胰腺癌和小肠癌[19]。因此，PLA可能作为胃肠肿瘤的一个预测指标。TACE术后患者可通过一与基础疾病、栓塞物、肿瘤数量及大小相关的预测模型来评估PLA的发生可能。当风险评分大于71时PLA风险明显增加应仔细鉴别[8]。糖尿病人群良好的血糖控制在PLA的进程中格外重要。一项基于人群的队列研究提示噻唑烷二酮类药物可降低糖尿病人群细菌性肝脓肿的风险，机制主要包括其可提高巨噬细胞的作用及抑制促炎分子的产生以改变感染进程[20]。但噻唑烷二酮因可能导致体质量增加、充血性心力衰竭、骨折、膀胱癌，而被临床舍弃。未来需进一步证实除了血糖控制外，噻唑烷二酮类药物是否可能被用作新型的辅助治疗来对抗严重感染。

四、小结

细菌性肝脓肿诊疗策略随着医疗技术水平的发展和基础疾病谱的变化而不断改变。提倡个体化医疗的今天， 应该全面细致的分析患者各种资料，特别注意高危人群，尤其是患有糖尿病及肝胆胰疾病者，并应关注其侵入性操作及手术史，诊断时紧密结合影像学改变并排查全身系统的变化以早期诊断并发现转移性感染。PLA的优势菌群与其基础疾病密切相关，治疗时早期足量覆盖性应用抗生素为基础治疗，如果患者有长期住院、长期应用抗生素，胆系基础疾病等高危耐药因素时，首选碳青霉烯类药物。适时结合介入及手术方法并注意去除原发感染因素才能降低病死率从而改善预后。PLA可能作为胃肠肿瘤的一个预测指标，患者的长期随访可对预后有益。