胡捷 周俭

肝细胞癌(以下简称“肝癌”)是一种高度恶性肿瘤，虽然其发病率居国际第6位，但死亡率却高居第4位[1]。我国肝癌患者占全球的55%，60岁以下男性中，肝癌是最常见和死亡率最高的肿瘤疾病[2]。肝肿瘤切除术仍是目前肝癌根治性治疗的最主要手段，但超过80%的肝癌患者因处于中晚期而失去获得根治性治疗的机会[3]，因为肝癌对传统的放疗及化疗均不敏感，晚期病例5年生存率极低。2007年，索拉非尼(多吉美)被美国FDA批准用于治疗不可切除的肝细胞癌，这是历史上第一个被证实具有确切疗效并可用于晚期肝癌一线治疗的靶向药物[4]。索拉非尼既可通过阻断肿瘤细胞信号通路直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。但即便是这样具有划时代意义的靶向药，晚期肝癌患者总体生存的延长时间仍不到3个月。

此后十几年，先后出现了一些新的抗肝癌靶向药物(被批准用于二线治疗的瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗以及用于一线的仑伐替尼)，但疗效均未超过索拉非尼。最近很热的免疫检查点抑制剂PD-(L)1单抗在多种实体瘤领域取得不错的结果，但在肝癌的治疗上也铩羽而归。数据显示，几种抗PD-(L)1单抗在肝癌中的缓解率(ORR)都仅有15%～20%；Ⅲ期临床研究中，CHECKMATE-459研究一线单药治疗和KEYNOTE-240研究二线单药治疗均告失败。

这种局面一直持续到2019年的ESMO大会，研究者公布了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(T+A方案)一线治疗肝癌患者的初步临床数据，显示双药联合的总体生存率和无进展生存率均显著超过索拉非尼，2020年正式发表在新英格兰医学杂志的IMbrave150试验数据(NCT03434379)进一步证实了该结果[5]。免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗是一种人源化抗PD-L1抗体，可作用于PD-1和B7.1发挥抗肿瘤免疫活性。贝伐珠单抗是一种抗血管生成抗体，同时具有免疫调节作用，可通过逆转VEGF介导的免疫抑制来促进T细胞浸润到肿瘤中，增强抗癌免疫，双药联合产生协同作用[6]。此前这两种单抗联合用于一线治疗肾癌和一线治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的两项临床Ⅲ研究已取得成功。

IMbrave150的成功打破了索拉非尼、仑伐替尼TKI抑制剂对肝癌一线治疗的统治地位。该研究结果显示,阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组(336例)中位无进展生存时间为6.8个月，显著优于索拉非尼组(165例)的4.3个月(HR=0.59，P<0.001)[5]。值得关注的是，在197例中国人群数据中，入组患者基线合并HBV感染、伴肝外转移和大血管侵犯的比例较全球人群更高，患者特征更符合中国临床实践，疗效结果提示，相较于索拉非尼组，联合治疗可以显著延长患者PFS (5.7比3.2个月)和OS(NE 比11.4个月)，降低疾病死亡风险56% (95%CI: 0.25, 0.76)。该研究不仅建立了疗效优于索拉非尼的方案，也开创了肝癌双药联合治疗的成功先例。各种组合的免疫检查点抑制剂(PD-1抗体或PD-L1抗体)联合抗血管生成药物(仑伐替尼或卡博替尼等)治疗晚期肝癌的临床试验相继开展(NCT03713593/NCT03755791)，为肝癌的药物治疗打开了一扇全新的大门。根治性切除术后的高危复发肝癌患者采用T+A预防性治疗的的三期临床试验也在进行中(NCT04102098)。

虽然T+A组合可以获得客观应答率27.3%，但是单药阿替利珠单抗或贝伐珠单抗也能获得分别为17%和13%～14%的客观应答率。 问题是联合用药是有协同作用(1+1>2)还是仅仅表现为简单的叠加作用，我们不能简单地关注某个时间点的应答率，还应该关注由免疫激活导致的抗肿瘤应答的深度及持续时间[7]。虽然IMbrave150研究并没有给出此类数据，但相信后续研究会继续完善数据，从而得到更全面的结论，如果仅仅是叠加效应，我们序贯给药是不是也能得到相同的结果呢？

双药联合的疗效固然值得期待，但不良反应是一个无法回避的话题。在贝伐珠单抗治疗肝癌的II期临床试验中，III级和III级以上的出血并发症发生率为7%～19%[7]。这些研究中包含了部分Child-Pugh B的病例，而Child-Pugh B的病例更容易出现门脉高压、食管胃底静脉曲张。而IMbrave150临床试验中，排除了Child-Pugh B的病例，并且所有入组病例均行内镜检查以排除食管胃底静脉曲张。即便经过如此严格的挑选，在T+A治疗组仍有25.2%的患者因使用贝伐珠单抗导致出血，而索拉非尼组出血患者为17.3%。发生致命性的大出血或消化道穿孔的患者85.7%(6/7)发生在T+A治疗组。因此在临床实际应用时，特别是扩大应用范围时，应严格评估患者的出血风险。

另一个尚待解决的问题是，目前尚无足够强的证据证明某个生物标志物可以预测哪一类肝癌患者在接受免疫检查点抑制剂治疗后产生应答。通过分子标志物来筛选适合用药的肝癌亚群，可以显著减少医疗支出，同时减少无效用药及降低不必要的药物不良反应，达到精准治疗。虽然PD-L1的表达水平在某些实体肿瘤中可以作为治疗应答分子标记，如T+A方案治疗肾癌[8]，但是在肝癌中尚存在争议。IMbrave150研究中，并没有特别关注PD-L1的表达状态，仅36%的患者检测了PD-L1的表达，有限的数据显示，T+A治疗组PD-L1的阳性率高达64%，这是否也是该临床试验能拿到阳性结果的重要原因之一呢？后续可以通过完善检测并延长随访时间进一步评估PD-L1表达水平是否可作为筛选用药患者的指标。肝癌靶向药中唯一有分子标记物作为入选指示的药物是雷莫芦单抗。在雷莫芦单抗的全球、随机、双盲REACH试验中治疗组平均总生存期为 9.2 个月，安慰剂治疗组为 7.6 个月，OS 没有统计学意义，试验宣告失败。通过亚组分析发现，在AFP≥400 ng/mL的患者中,治疗组的平均总生存期为 7.8 个月，而安慰剂组仅为 4.2 个月，差异显著。重新招募病例进行的REACH-2试验进一步证实了该结论[9]。REACH-2研究是在生物标志物选择的肝癌患者中第一个获得阳性结果的III期临床试验。

总之，IMbrave150研究结果令人鼓舞，晚期肝癌的总体生存率可能因此被改写。但是我们也应看到，目前单药治疗肝癌的疗效仍没有超过十几年前即上市的索拉非尼。多药联合固然可以提高疗效，但毒副作用也会显著提高。因此临床试验的设计需明确联合的药物是协同效应还是叠加效应，如果是叠加效应是否可以改为序贯用药，以减轻药物的不良反应。晚期肝癌的治疗之路虽漫长但充满希望。