姚青青 施熠炜

山西医科大学第一医院呼吸与危重症医学科，太原030001

在重症哮喘治疗中，机械通气常被用来纠正严重呼吸衰竭、保证有效通气。在机械通气过程中，疼痛、焦虑、躁动普遍存在，导致患者不能很好配合通气治疗，人机不同步和非计划性拔除气管插管的可能性增加。合适的镇痛镇静治疗可以降低疼痛程度、缓解焦虑和躁动等不良情绪、提高治疗依从性，并对心、脑等重要器官有一定的保护作用。由于重症哮喘患者的气道反应性、呼吸力学特点有别于其他重症患者，在选择镇痛镇静药物、决定镇静目标时，需结合病种制订合适的治疗策略。

1 哮喘的现状

2019 年全球哮喘防治创议 (Global Initiative for Asthma，GINA)指出，全球大约有3 亿人患有哮喘，发展中国家的哮喘患病率正在逐年上升。2019年我国学者在《柳叶刀》发表的一项研究显示，我国成人患者总数达4 570万，20岁及以上人群哮喘患病率为4.2%[1]。随着哮喘诊治越来越正规化，大多数患者可有效控制病情。然而，仍有少数患者可表现为重症哮喘，国外文献指出，重症哮喘占总哮喘人数的5%～10%[2]。我国调查显示，2010年重症哮喘患者约占总哮喘患者的6%[3]。入住ICU 的重症哮喘患者中，约30%需要进行机械通气，插管患者的死亡率为8%[4]。

2 重症哮喘呼吸力学特点

急性重症哮喘的呼吸力学显著改变，即呼吸气流明显受阻、气道高反应性、气道阻力增加、气道重塑等[5]，可导致肺过度膨胀、高内源性呼气末正压、高碳酸血症、气道陷闭、肺弹性减弱、呼吸肌疲劳。除使用支气管扩张剂和糖皮质激素等常规治疗，还需考虑是否应用气管插管等机械通气技术缓解呼吸肌疲劳、改善严重的呼吸衰竭，尤其对于吸烟、不使用或不规律使用药物、仅按需使用短效β2受体激动剂、没有使用吸入糖皮质激素的重症哮喘人群，其需要气管插管和机械通气的可能性更大[6]，应重点详细评估。

3 重症哮喘的机械通气

对于需要机械通气的重症哮喘患者，近30年来的治疗策略首先是避免机械通气并发症，其次是纠正高碳酸血症[7]。无创通气的应用相对于有创通气，并发症少，住院时间短，有很大前景。研究显示，两者在治疗高碳酸血症的作用几乎一致[8]。然而，2019年GINA 指出，鉴于无创机械通气在哮喘中的应用的研究很少，对于重症哮喘应用无创通气的指针仍尚未被确定。因此，在实施无创通气时，应精心挑选患者，并严密监测，以免耽误插管时机[9]。

重症哮喘患者目前推荐的机械通气策略为控制性低通气，其并发症发病率及病死率较低。对于通气模式，大多数学者接受在机械通气早期选择定容通气模式，中后期应如何选择通气模式，目前暂无定论。对于重症哮喘机械通气患者，推荐外源性呼气末正压≤5 cm H2O (1 cm H2O=0.098 k Pa)，并严密监测平台压。

4 机械通气时的镇痛镇静治疗

控制性低通气策略往往会使患者出现人机不同步的情况，因此所有实施机械通气的重症哮喘患者都需要一定程度的镇痛、镇静治疗，必要时甚至需要加用肌松剂，以此提高患者舒适感、减弱呼吸驱动力、减慢呼吸频率、避免出现人机不同步。值得注意的是，控制性低通气患者往往需要达到深镇静。国外有一篇文献推荐重症哮喘的镇痛镇静方法是联合使用丙泊酚 (或苯二氮卓类)和芬太尼[7]。若使用充分镇痛镇静剂后仍有明显人机不同步，则使用肌松剂是必要的[10]，但应间断给药，使用总时间不宜过长，尽量避免出现严重肌病等并发症。

在实施镇痛镇静过程中，密切评估镇痛镇静效果和循环呼吸系统等重要器官功能是必不可少的，应贯穿始终。在未使用镇痛治疗时，定时进行疼痛评估可以显著降低疼痛的发生率和疼痛程度[11-12]，有助于缩短机械通气时间[13]，降低呼吸机相关性肺炎的发生率。在实施镇痛治疗后，仍需要密切评估镇痛效果及重要器官功能，随时调整用药剂量，达到预期镇痛目标。一般情况下，镇痛效果评估方法及预期目标：对于能自主表达的患者应用数字评分表评分，其目标值为＜4 分；对于不能表达，运动功能良好、行为可以观察的患者应用行为疼痛量表 (behavioral pain scale，BPS)评分或重症监护疼痛观察量表 (criticalcare pain observation tool，CPOT)评分，其目标值分别为BPS＜5分和CPOT＜3分。

在镇静治疗过程中，需连续密切评估镇静水平，以便及时调整药物剂量达到目标镇静水平。一般情况下，Richmond 躁动-镇静评分 (Richmond Agitation-sedation Scale，RASS)和镇静-躁动评分 (Sedation-agitation Scale，SAS)是评估ICU 成人患者镇静深度和质量的最有效和可靠的量表[14]。但当患者意识状态改变、深镇静、使用肌松剂以致不能很好地使用主观镇静量表时，双谱指数监测是最好的选择[15]。鉴于重症哮喘患者通常需要较深镇静，其镇静深度的目标值为RASS-3～-4分，SAS 2分；当合并使用肌松剂时，镇静的目标值RASS-5分，SAS 1分。

5 常用的镇痛镇静药物

5.1 阿片类药物 阿片类药物是最常用于危重症患者的镇痛药物。它可与大量中枢或外周的阿片受体相互作用，可以产生镇痛作用，其中μ和κ受体对镇痛最重要。阿片类药物除吗啡外，常用的还有芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼，目前被广泛应用于危重症患者中。阿片类药物可抑制呼吸中枢使呼吸频率减慢，潮气量不变。值得注意的是，吗啡还可以释放组胺类活性物质使气道痉挛加重，因此吗啡禁用于哮喘患者。对于重症哮喘，可以考虑使用人工合成阿片类药物，如芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼，药效强度均强于吗啡。其中，瑞芬太尼半衰期最短，基本没有蓄积，镇痛效果明显优于芬太尼[16]，可明显抑制自主呼吸[17]；舒芬太尼对血流动力学与呼吸抑制影响相对较小[18]；芬太尼价格最低。鉴于目前针对重症哮喘这种特定疾病机械通气时的镇痛药物的研究极少，阿片类药物应用于哮喘患者的镇痛作用与不良反应如何达到最佳平衡点，目前暂未明确。

5.2 苯二氮卓类药物 苯二氮卓类药物与中枢神经系统内γ-氨基丁酸受体相互作用，可以产生催眠、抗焦虑、顺行性遗忘的作用，但不产生直接的镇痛作用。咪达唑仑是ICU 机械通气时较常用的苯二氮卓类镇静药物。苯二氮卓类药物有个体差异大、代谢慢、易蓄积的特点，考虑到重症哮喘患者的气道梗阻通常会在1～2 d内得到较大改善，因此应用苯二氮卓类药物可能会影响由于镇静剂蓄积所致的延迟拔管。此外，苯二氮卓类药物与右美托咪定相比，谵妄发生率增加，持续时间更长[19-20]。

5.3 丙泊酚 丙泊酚是一种可与多种中枢神经系统受体结合，产生镇静、催眠、抗焦虑、止吐、抗惊厥等作用[21]。较低剂量丙泊酚即可产生镇静、催眠作用，与苯二氮卓类药物一样，也没有直接的镇痛作用。丙泊酚起效快、不易蓄积，停药后可快速清醒，适合于ICU 的短期镇静[22]。研究表明[23]，与咪达唑仑相比，丙泊酚可舒张支气管平滑肌，有助于改善患者的气道痉挛状态，更适用于重症哮喘患者。其常见的不良反应有血压下降、心动过缓，尤其见于心脏功能储备差、低血容量的患者。

5.4 肾上腺素α2受体激动剂 肾上腺素α2受体激动剂是近年来被广泛使用的镇静药物，其代表药物是右美托咪定，可通过抑制蓝斑核去甲肾上腺素释放和竞争性结合α2受体，产生轻度镇痛镇静、抗焦虑作用。右美托咪定起效快、半衰期短、呼吸抑制较弱，可降低气道反应性[24-25]，对血流动力学影响较小[26]，似乎更适合用于重症哮喘患者。此外，该药具有轻度镇痛作用，可明显减少阿片类药物的需求。研究表明，在相同的镇静水平下，与苯二氮卓类药物相比，右美托咪定镇静治疗的呼吸机使用时间更短，谵妄、心动过速和高血压发生率均更低[27]。右美托咪定最显著的不良反应是心动过缓。然而，右美托咪定可导致口咽部的肌紧张缺失，这样就可能使得不插管的患者气道阻塞，所以，应密切监测通气状态及血气指标。

5.5 氯胺酮 氯胺酮是一种静脉全身麻醉药，临床上可以用作手术麻醉剂或麻醉诱导剂，有较强的镇痛作用。该药对重症哮喘也具有一定的疗效。应用时值得注意的是，它具有一定的精神依赖性潜力。在许多实验研究中，氯胺酮因具有潜在的支气管扩张作用，已被应用于重症哮喘机械通气的辅助治疗[28]。目前关于氯胺酮的研究是应用于儿童重症哮喘患者的作用，几乎没有关于成人群体的研究，只有少数病例报道显示对成人有益[29]。因此，仍需要进行大规模的前瞻性临床试验探索氯胺酮在重症哮喘中的作用。

6 肌松剂的应用

当机械通气患者经镇痛镇静治疗、调整呼吸机模式和参数后仍有人-机不同步，且血气分析指标无明显改善时，可以考虑加用神经肌肉阻滞剂。研究显示[30]，神经肌肉阻滞剂的使用可以使重症哮喘机械通气患者减少人机对抗，降低气压伤风险，降低氧耗，减少乳酸堆积。

然而，神经肌肉阻滞剂可能与严重肌病的发病率密切相关。有文献指出，对于机械通气的哮喘患者，使用肌松药出现不良反应的频率明显增加。其严重肌病的机制目前暂不明确，可能是长时间肌松治疗和糖皮质激素的叠加效应。因此，肌松剂使用时应间歇单次静脉给药，以避免导致药物蓄积，延长机械通气时间。有学者推荐重症哮喘应使用顺-阿曲库铵，因为其几乎不依靠肝肾代谢。

短期使用肌松剂后，只要呼吸机可以完全控制患者的呼吸，应改为小潮气量和低呼吸频率。患者血气分析显示低CO2和p H 稳定不久后，经常可停用肌松药，若呼吸频率没有明显变快、高碳酸血症没有再次出现，镇静剂也可考虑减量。

7 小结

在危重症患者中，镇痛镇静应作为危重症患者常规治疗中不可忽视的一部分。对于重症哮喘患者，由于其特殊的疾病特点，在镇痛、镇静药物选择上有诸多限制。虽然人工合成阿片类药物、苯二氮卓类药物 (或丙泊酚)是重症哮喘患者镇痛、镇静的主要药物，但更多深入的研究发现，关于药物镇痛镇静作用和不良反应的研究结论不尽相同，仍需要更多大样本、多中心的临床研究进一步证实。因此，对于重症哮喘机械通气的镇痛镇静策略的制订，临床医师应结合患者具体情况、药物的镇痛镇静作用和不良反应，尽可能找到最合适的策略。

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