高 娴，黄晓波，赵丽华

（南通大学第二附属医院，江苏226001）

我国是糖尿病（diabetes mellitus，DM）病人人数最多的国家，20 岁以上人群的糖尿病患病率达9.7%，病人超过9 200 万人[1]。34.6%糖尿病病人会发生不同程度的糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)，而病变进展到威胁视力的高达10.2%[2]。DR 已是全球工作年龄人群致盲的首要原因[3]，造成全球巨大的社会和经济负担。所以，发现和尽早干预DR 的危险因素、缓解DR 的进展显得尤为重要。明确的DR 危险因素有糖尿病病程、血糖控制情况，在系统性风险因素中，高血压、肾功能下降和微量白蛋白尿已被证明与DR患病率增加有关，但肥胖、男性、高脂血症和吸烟与其发生之间是否存在关系目前没有统一结论。而近视对DR 的发展具有保护作用；有研究显示，几个多性能基因与DR 的风险增加有关[4]。QTc 间期是按心率校正的QT 间期，是反映左心室肥厚、心肌缺血、心肌纤维化和自主神经功能紊乱导致心室复极不均一性的综合指标。自主神经功能异常可导致心脏QTc 间期延长，QTc 间期延长者易出现室性心律失常，尤其是特异性的心脏扭转和心源性猝死[5⁃6]。QTc 间期分析可作为临床评估和诊断糖尿病病人心脏自主神经功能的可靠方法之一[7]。有研究显示，存在糖尿病心脏自主神经病变的病人发生增殖性DR 的概率显著增高[8]。关于QTc 间期与DR 的直接关系，目前研究报道极少，本研究拟通过测量不同分期DR 病人的QTc 间期，来探讨QTc 间期延长是否为DR 进展的危险因素。

1 对象与方法

1.1 对象 采用临床横断面观察性研究，并得到南通大学第二附属医院伦理道德委员会批准。选择2016年1 月—2017 年12 月在南通市第一人民医院内分泌代谢科、眼科住院治疗的2 型糖尿病病人360 例。其中，男189 例（52.5%），女171 例（47.5%）；年龄25～86（57.3±10.9）岁；糖尿病病程(9.3±6.8)年。所有病人符合2 型糖尿病诊断标准[9]，排除心律失常、心脏传导阻滞、心脏瓣膜疾病、心肌病、服用延长QT 间期药物的病人。将360 例病人分为无DR 组（NDR）、非增殖期DR 组（NPDR）和增殖期DR 组（PDR）3 组，其中NDR 组145 例，NPDR 组94 例，PDR 组121 例。

1.2 研究方法 所有病人均行最佳矫正视力、眼压、裂隙灯显微镜、直接检眼镜、眼底彩色照相、SD⁃OCT、晨起空腹血糖、糖化血红蛋白、三酰甘油、肝肾功能、心电图等检查，眼底检查或眼底照相明确有DR 者进一步行眼底荧光血管造影（FFA）检查明确DR 分级。眼底彩色照相和FFA 检查由同一检查者完成。采用日本拓普康公司TRC⁃NW300 免散瞳数码照相机，拍摄分别以视盘及黄斑中心凹为中心45°后极部彩色眼底像。FFA 检查使用海德堡Spectralis HRA 激光造影系统。由同一位眼底病专科医生行直接检眼镜检查及眼底和FFA 图像的阅片，根据国际DR 分级标准[10]，评估有无DR 并进行DR 分级。双眼患病的以病情较重眼的分级记为该病人的DR 分级。所有病人行标准十二道自动分析心电图机（FX⁃7402，福田北京有限公司）检查。每个病人的心电图记录在标准波形纸上，波形振幅为10 mm/mV，行进速率为25 mm/s。基于心电图上的10 个连续R 波计算QT 和RR 间期。QTc 间期定义为QRS 波群开始至T 波末端的持续时间。QT 间期 用BaZett 公 式 校 正，QTc（ms）＝QT/（RR^0.5）[11]，超过440 ms 的QTc 间期被认为异常延长[12]。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0 统计软件进行统计学分析处理。连续型变量以均数±标准差(x±s)表示。组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用Bonferroni′s 检验；分类变量 以例数、百分比(%)表示，组间比较行χ2检验；采用多因素Logistic 回归分析得出DR 进展的独立危险因素。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组糖尿病病人临床特征 3 组病人年龄、性别、体质指数（BMI）、舒张压、三酰甘油比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；糖尿病病程、收缩压、空腹血糖、糖化血红蛋白、QTc 间期、血肌酐、肾小球滤过率比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。对表1 中有显著差异的因素采用Bonferroni 法行组间两两比较，未发现两两比较均有显著差异的因素。

表1 3 组糖尿病病人临床特征比较

2.2 DR 进展的独立危险因素 将表1 中有显著差异的因素（糖尿病病程、收缩压、糖化血红蛋白、空腹血糖、肌酐、肾小球滤过率、QTc 间期）纳入多元Logistics回归分析，结果显示，空腹血糖、糖尿病病程、QTc 间期、肌酐是DR 进展的独立危险因素。

2.3 QTc 间期延长在3 组病人中的分布情况 本组病人平均QTc 间期值为（422±23）ms，根据QTc 间期值将其分为QTc≤440 ms 和QTc＞440 ms（QTc 间期延长），QTc 间期延长者占20.56%。NDR 组中QTc间期延长者占15.2%，NPDR 组中QTc 间期延长者占19.1%，PDR 组中QTc 间期延长者占28.1%，3 组QTc间期延长比例比较差异有统计学意义(χ2=6.903，P=0.032)。

3 讨论

糖尿病是一种全身性疾病，并发症DR 严重损伤视力，造成巨大的经济负担。在实施有效的预防措施之前，了解DR 的危险因素至关重要。DR 是一种慢性的糖尿病并发症，许多全身系统性危险因素参与其发生 发 展。Cheng 等[13]研 究 发 现，含 有1 种、2 种、3 种、4种心脏代谢危险因素病人中DR 的患病率分别为16.0%、17.6%、21.3%和25.1%（P=0.001）。这意味着全身健康状况与DR 之间明显存在关系。大量研究已经证实高血压、肾功能下降和微量白蛋白尿与DR发生有关，而肥胖、男性、高脂血症和吸烟与其发生之间是否存在关系也引起了广泛关注，但目前尚没有一致结论。

糖尿病心脏自主神经病变和DR 一样是糖尿病最常见的慢性并发症之一，在胰岛素依赖型糖尿病病人中，20%～40%在疾病的前10 年发展为心血管自主神经功能异常。这种高患病率促使许多研究者探讨心血管自主神经病变与其他糖尿病慢性并发症之间的联系[8,14⁃15]。研究发现，存在糖尿病心脏自主神经病变的病人发生增殖性DR 的概率显著增高[16]。QTc 间期的测量是一种无创的评估心血管疾病风险的方法[5⁃6,17]，且能有效评估和诊断糖尿病病人心脏自主神经功能[7]。临床上QTc 间期测量方便、可靠，QTc 间期与DR 间的关系值得研究。

本研究结果显示，3 组病人糖尿病病程、空腹血糖、糖化血红蛋白、收缩压、血肌酐、肾小球滤过率、QTc 间期比较差异有统计学意义，提示DR 分级的加重可能伴随着糖尿病病程的延长、空腹血糖的升高、收缩压的升高、血肌酐的升高、肾小球滤过率降低、QTc间期的延长。多元Logistics 回归结果显示，QTc 间期、空腹血糖、糖尿病病程、血肌酐是DR 进展的独立危险因素。本组病人平均QTc 间期值为（422±23）ms，QTc＞440 ms 者占20.56%，随着DR 进展QTc 间期延长者比例显著升高。

一项从门诊回顾性研究获得的中国人群中2 型糖尿病病人QTc 延长率为30.1%[18]；而来自欧洲2 型糖尿病病人的基于医院的横断面人群研究的QTc 延长率为34.6%[19]；一项基于医院的2 型糖尿病病人的大样本横断面人群研究的QTc 延长率为17.1%[20]。心电图上的QT 间期反映了心室肌细胞去极化和复极的总持续时间，是反映左心室肥厚、心肌缺血、心肌纤维化和自主神经功能紊乱导致心室复极不均一性的综合指标。2 型糖尿病病人中QTc 间期延长的患病率相当高，研究者推测QTc 间期延长可能主要或部分依赖于2 型糖尿病的糖代谢紊乱[12]。在模拟人类1 型和2 型糖尿病的实验性糖尿病动物模型中也发现QT 间期延长[21⁃22]。QTc 间期延长与各种不同健康状况人群的全因和心血管高死亡率密切相关，包括糖尿病人在内[17,23⁃25]。延长的QTc 间期还和各种心血管代谢风险有关，如肥胖[26]、高血压[27]、脂质紊乱[28]、高血糖症[29]、高胰岛素血症[30]等。DR 病人具有延长的QTc 间期，加上其增加肥胖、高血压、脂质紊乱等心血管代谢风险，在这些综合作用下可能使DR 的存在增加了2 型糖尿病病人的死亡风险[31]，并成为全因和心血管死亡的预测 指 标[32⁃33]。

综上所述，本研究结果发现QTc 间期是DR 的危险因素，随着DR 进展QTc 间期明显延长。延长的QTc 间期本身和其增加的心血管代谢风险可能与DR的存在增加了2 型糖尿病病人的死亡风险密切相关。QTc 间期对评估DR 的进展和危及生命的心血管事件的发生具有特殊价值。但是本研究结果需要大样本量、多中心的研究进一步证实。QTc 间期作为评估心脏自主神经功能的一种指标，它和肾功能下降指标一样，虽然统计证明其是DR 的危险因素，但它们之间的相互关系以及对确切发病机制的贡献仍需要进一步论证。