常明星 顾天伟 朱大龙,

1中国医学科学院，北京协和医学院研究生院，南京鼓楼医院 210008; 2南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科 210008

2型糖尿病是一组以胰岛素抵抗及β细胞功能进行性衰退为特征的慢性代谢性疾病[1]。近40年来，糖尿病患病率急剧增长，预计到2045年全球糖尿病患者将增长至6.93亿[2]。目前临床用于治疗2型糖尿病的降糖药物种类繁多，机制各异，但都无法阻止胰岛β细胞功能进行性衰退，病程进展难以逆转，因此无论是单药治疗还是联合用药，现有降糖药在长期血糖调控中都显得有心无力[3-4]。因而，迫切需要寻找一种具有全新作用机制的治疗药物，既可使血糖达标，又能保护甚至修复残存胰岛β细胞。

葡萄糖激酶(GK)是一种己糖激酶，主要分布在成熟肝细胞和胰岛β细胞中，参与葡萄糖代谢的第一步反应，催化葡萄糖转变为葡萄糖-6-磷酸进入肝脏和胰腺，发挥重要的“葡萄糖传感器”的作用，对于人体血糖稳态的调控意义重大[5]。然而，相关研究表明，糖尿病患者体内GK表达降低，不足正常人的一半，造成早期时相胰岛素分泌延迟，肝糖原合成减少，血糖稳态失衡[6-8]。因此，改善GK活性有望成为治疗糖尿病的一种全新策略[9-10]。大量基础研究证实，葡萄糖激酶激活剂(GKA)可不同程度提高GK活性，有效降低血糖[11-13]。目前已有9种GKA进入Ⅱ期临床试验，但表现却不尽人意，多数也因降糖效应不佳或不良反应明显，诸如严重低血糖、脂代谢紊乱、高血压等而停滞不前[14-20]。HMS5552是第4代新型GKA，具备较好的药代动力学及酶动力学特征[21-24]，虽起步较晚，但在全国多家机构的共同努力下，短短5年内便顺利完成前期研究并已率先进入Ⅲ期确证性临床试验。本文将针对目前HMS5552的研究进展进行综述。

1 双重作用降糖机制

前期基础研究证实，HMS5552通过激活GK活性并作用于肝脏及胰腺等双重作用机制降糖[25-26]。段莹利等[27]研究发现，HMS5552可显著激活糖尿病小鼠模型中肝脏和胰腺GK的表达，免疫印迹显示，肝脏GK的表达从正常水平的20%增加到80%，小鼠胰岛素免疫反应细胞的比例从15%增加到55%。Chen等[26]对离体小鼠胰岛组织的研究还发现，HMS5552具有良好的酶学特征，可呈葡萄糖浓度依赖性地激活重组人GK活性，继而强化葡萄糖刺激的胰岛素释放并在培养的小鼠原代肝细胞中发现HMS5552可增加肝细胞对葡萄糖的摄取。在体内实验中，对糖尿病小鼠模型给予单次口服低剂量(3 mg/kg)HMS5552，发现其在降低空腹血糖的同时不伴有额外空腹胰岛素的分泌，而在降低餐后血糖的同时伴有餐后胰岛素的分泌增加[24]。当继续增加剂量至10 mg/kg及30 mg/kg时，在降低空腹血糖和餐后血糖的同时均伴有胰岛素分泌增加。结合体外实验结果，证实HMS5552是通过双重作用机制，即强化胰腺葡萄糖刺激的胰岛素释放及促进肝脏葡萄糖摄取来调控血糖，且这种降糖效应呈剂量依赖性。段莹利等[27]比较了HMS5552和二甲双胍对糖尿病小鼠的降糖作用，结果同样支持上述研究，并发现HMS5552在体内的吸收及降糖的持续作用均优于二甲双胍。

2 临床安全性及有效性

2.1 剂量递增安全性 基于上述研究成果，HMS5552Ⅰa期临床试验正式启动，该研究采用单剂量递增(SAD)方式首次在人体上评估HMS5552的安全性及耐受性，并探索其临床药代动力学(PK)和药效动力学(PD)[21]。将60名健康志愿随机分配至6个剂量组(5 mg、10 mg、15 mg、25 mg、35 mg、50 mg)，每组按4∶1随机接受HMS5552及安慰剂单次口服，自服药后连续评估3 d。结果显示，所有受试者均未出现药物相关严重不良事件，与安慰剂相比，口服HMS5552不良事件发生的概率无显著差异，分别为14.6%和16.7%，且所有不良事件均程度轻微，无需特殊干预。PD研究再次验证其双重作用机制，PK研究还发现HMS5552剂量范围在5～50 mg时呈线性药代动力学的特点。此外，HMS5552药物半衰期为4.48～7.51 h，这一特点也支持临床每日两次的给药方式。在受试者尿液中检测到少量小分子代谢物，反映了HMS5552在体内氧化、还原、水解及葡萄糖醛酸化的代谢过程，且72 h内药物经肾脏的清除率不足11%，提示经肝脏排泄是其主要代谢途径。

与Ⅰa期临床试验不同的是，Ⅰb期临床试验[22]继续评估2型糖尿病患者HMS5552的安全性及耐受性，并在多剂量递增(MAD)给药方式下继续探索其PK和PD特点，逐步完善PK-PD模型[28-29]，并依此预测HMS5552合适的给药频率及剂量。与SAD研究类似，受试者随机进入5个不同剂量组(25 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg)，每组按4∶1接受HMS5552及安慰剂治疗。不同的是，每位受试者在试验第1天和第8天每日1次给药，第3天至第7天每日两次给药，如此连续给药8 d。结果HMS5552再次表现出良好的安全性及耐受性，各组受试者均未出现严重不良事件，且低血糖发生风险低。MAD研究支持上述SAD结果，但半衰期较之延长，可达7.7～10.2 h，支持临床以Qd或Bid的频率给药。鉴于两项研究均未见明显与性别、食物等因素相关的PK参数差异，结合其纳入、排除标准和剂量设计等，推测这一差异可能与药物剂量、受试者年龄及个体差异等有关。PD研究发现HMS5552可呈剂量依赖性降低24 h血糖曲线下面积，提示其单药治疗具有调控24 h血糖的潜能。

2.2 胰岛功能改善作用 综合SAD及MAD研究，初步构建HMS5552的PK-PD模型，并据此推测 75 mg Bid/Qd可能是在安全及耐受前提下提供24 h血糖调控及改善胰岛β细胞功能的最小有效剂量。为进一步研究此剂量是否适合中国2型糖尿病群体，Ⅰc期临床试验[23]自2015年3月开始启动。经严格纳入排除标准(稳态模型评估β细胞功能指数10～60，稳态模型评估-胰岛素抵抗指数<10，ΔI30/ΔG300.5～5.0，HbA1c 7.4%～10.6%，空腹血糖 7～15 mmo/L，餐后血糖>15 mmo/L，甘油三酯<4.2 mmo/L，体重指数 20～29 kg/m2)从200例患者中筛选出24例最终入组。值得关注的是，入组患者最大程度反映了中国2型糖尿病患者的共同特征，即轻度胰岛素抵抗、β细胞功能衰退及非重度肥胖。入组患者1∶1随机分配至75 mg Bid和75 mg Qd两个剂量组，治疗为期4周。结果两组均表现出良好的安全性及耐受性，且HbA1c及24 h血糖曲线下面积均较基线显著降低。两组患者胰岛β细胞功能指数(HOMA2%B)分别增加36.31%和40.59%，提示胰岛β细胞对葡萄糖的敏感性增加；ΔC30/ΔG30指数分别增加24.66%和167.6%，进一步证实HMS5552可改善糖尿病患者早期时相胰岛素分泌，且胰岛β细胞功能的改善与HbA1c的显著降低及24 h有效的血糖控制密切相关。两组患者72 h内HMS5552的肾脏清除率分别为8.82%和9.79%，与前期研究基本一致，进一步证明肝脏是其主要代谢器官，因此对于2型糖尿病伴肾脏损伤患者的临床应用可能具有一定优势。此外，该研究也证实了试验前依据PK-PD模型做出的推测，75 mg Bid可作为Ⅱ期临床试验的一个剂量组。

2.3 单药治疗疗效 2018年5月4日，Lancet Diabetes Endocrinol首次发表了由我国独立完成的2型糖尿病原创新药HMS5552 Ⅱ期临床研究成果，该研究共有258例2型糖尿病患者随机进入5个试验组(75 mg Qd组、100 mg Qd组、50 mg Bid组、75 mg Bid组、安慰剂组)[24]。研究发现，经12周药物治疗后，HbA1c相对基线显著降低，并且复合终点(HbA1c<7%，无体重增加，无低血糖发生)达标率显著提高。此外，处置指数及HOMA-IR均显著改善并在停药1周后继续好转，提示HMS5552对2型糖尿病患者胰岛β细胞的持续保护作用[30]。临床亚组分析发现：(1)治疗史分层：未曾使用过降糖药物的患者接受HMS5552单药治疗的HbA1c下降幅度更大，可达1.21%(安慰剂组：-0.17%；75 mg Qd组：-0.85%；100 mg Qd组：-0.85%；50 mg Bid组：-1.04%；75 mg Bid组：-1.21%)。(2)病程分层：无论患者糖尿病病程≤3年、≤5年、≤8年或≤10年，HMS5552治疗后均疗效显著(75 mg Bid组相应病程的HbA1c变化值分别为：-1.33%、-1.18%、-1.18%和-1.14%)。(3)HbA1c基线分层：75 mg Bid组在基线较高(≥9.0%)的患者中HbA1c降低1.69%。(4)性别、年龄和体重指数的分层分析未有显著性差异。HMS5552在亚组人群的作用，支持其一靶多点，改善肝脏胰岛素敏感性和胰岛功能的双重机制。该研究证实，HMS5552 75 mg Bid在改善HbA1c、空腹血糖、餐后血糖、处置指数及复合终点等方面均具有显著优势，且不增加低血糖及脂代谢紊乱的风险，可作为2型糖尿病治疗的最小有效剂量，并可用于Ⅲ期临床确证性试验。

3 Ⅲ期临床试验

2017年5月14日HMS5552正式更名为dorzagliatin，并于同年7月启动其Ⅲ期临床试验。Dorzagliatin是目前同类GKA药物中唯一已进入Ⅲ期确证性临床研究阶段的药物。Dorzagliatin Ⅲ期临床研究共分为两个部分进行。第一部分由朱大龙教授牵头，预计纳入450例初发2型糖尿病(病程≤3年、生活方式干预无效、HbA1c 7.5%～11.5%)患者进行75 mg Bid药物对照研究；第二部分由杨文英教授主持，预计纳入750例二甲双胍耐受的2型糖尿病患者，进行随机双盲对照试验。Ⅲ期临床试验的研究终点为患者相对基线及安慰剂的HbA1c下降程度[31]。目前Ⅲ期临床试验已完成入组对象的招募，预计研究结果最快将在2019年年底公布。

4 总结与展望

回顾dorzagliatin整个研发过程，各期试验、研究纳入排除标准、剂量设定都是科学严谨而又环环相扣。从基础到临床，从HMS5552到dorzagliatin，这是第一个中国独立完成的创新性药物研究。目前中国糖尿病患病率高达10.9%[32]，拥有超过1亿的庞大糖尿病人群及不计其数的后备军，期待dorzagliatin Ⅲ期临床试验结果，造福广大糖尿病患者。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突