季新忠 黄丽 杜志鹏 李伟杰 杨福顺

1宁夏回族自治区人民医院急诊科,银川750000;2宁夏回族自治区人民医院肝胆外科,银川750000

囊性纤维化 (cystic fibrosis,CF)是欧美人群中常见的常染色体隐性遗传病,最早在1938年被Dorothy Andersen报道,随后在纽约热风暴中大量儿童中暑甚至死亡,她意外发现这些患者除肺部感染外合并多汗且汗液电解质异常,提出汗液电解质测定作为诊断CF的一个依据[1]。CF在欧美人群中发病率约为1∶2 500,日本发病率约为1∶350 000,中国尚无发病情况的流行病学统计数据[2]。本文通过对CF临床特点及囊性纤维化跨膜转导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)基因突变特点作一综述,旨在提高临床医师对CF临床特点的认识,增加诊断意识,减少漏诊和误诊。

1 病因及发病机制

CF是由位于人类第7对染色体长臂上CFTR基因突变所致,CFTR是含有1 480个氨基酸的cAMP依赖性氯离子跨膜糖蛋白,最早于1989年由Riordan等克隆分离成功[3]。CFTR基因突变导致其功能出现异常,使得上皮细胞的氯离子和水分泌减少,最终造成细胞外分泌液含水减少,氯化钠含量升高,分泌物黏稠,引流不畅,阻塞呼吸道、胰管、胆道等管腔,并导致外分泌腺分泌异常[2]。

2 临床表现

CF可表现为全身多系统功能受累。最常见的表现为累及呼吸系统,导致呼吸道反复感染,后期发展为支气管扩张及阻塞性肺病,最终导致呼吸衰竭,很多患者伴有鼻窦炎、中耳炎等,肺部疾病是最常见的死亡原因;累及消化系统表现为胰腺功能不全,导致吸收不良,引起腹泻及脂肪泻,在新生儿出现胎粪性肠梗阻,很多患者出现肝脏疾病,如门脉高压后期发展为肝硬化,多数患者伴有营养不良;累及泌尿生殖系统导致肾脏发育不全、男性先天性输精管缺如及不孕不育等;累及外分泌腺导致多汗,汗液氯化钠含量增高,多有氯化钠结晶;累及内分泌系统引起囊性纤维化相关性糖尿病,还有部分患者引起囊性纤维化相关的骨质疏松,加速肺功能下降并影响营养状况,增加病死率[2,4]。

3 诊断

根据囊性纤维化基金会发布的CF诊断流程如下。对于新生儿筛查中阳性,并存在1种或多种临床表现、有阳性家族史者,(1)汗液试验结果≥60 mmol/L,即可诊断为CF。(2)若汗液试验结果为30～59 mmol/L:①存在2个引起CF的CFTR突变,即可诊断为CF;②若存在的CFTR突变为临床未明确型,则建议进一步行CFTR功能试验并进行随访;③若无CFTR基因突变,则可初步排除CF。(3)若患者汗液试验结果≤29 mmol/L,则可排除CF[2,5-6]。

3.1 汗液试验 汗液试验是诊断CF必不可少的诊断依据,所以正确的汗液试验对于CF诊断非常重要。现在国内外都采用毛果芸香碱电离子导入法进行汗液试验。在进行汗液试验时应注意:采集汗液部位不能有皮疹、炎性反应或外伤,以免体液污染样品;一般刺激前臂或大腿处收集汗液,应尽量从单一部位取得最小质量或最小体积汗液;平均出汗速度应超过每分钟1 g/m2,保证刺激和收集区面积相似,一般收集两侧的标本,尽量减少汗液蒸发或氯化物被非刺激汗液所稀释;收集时间应在30 min以内,确保汗液测试结果的准确性[7]。

3.2 基因检测 对于临床表现不典型或汗液试验阴性患者,可通过基因检测进行确诊。基因检测作为一种安全、快速、易行的手段在CF诊断中越来越重要。2017年囊性纤维化基金会制定的指南中指出截至目前公开报道的CFTR突变有2 000多种,被描述的有300多种,而且提出不是所有的CFTR突变都能引起CF,相关的研究还在进行中[6]。根据突变对CFTR功能的影响可分为6型。Ⅰ型:CFTR蛋白合成受阻,多引起无义突变或移码突变;Ⅱ型:影响CFTR正常加工或转运过程,使蛋白不能正常地折叠及成熟,在内质网中发生降解,多发生错意突变,如在欧美人群中最常见的突变Phe508del;Ⅲ型:又称为 “门控突变”,CFTR的调节区受到破坏,使之不能正常开启,进而丧失离子通道功能;Ⅳ型:改变通道的传导性或对离子的选择性,降低氯离子的转运;Ⅴ型:影响RNA剪接,阻碍mRNA合成,同时产生正常和异常的转录因子,使正常功能的CFTR蛋白质减少;Ⅵ型:细胞表面CFTR蛋白稳定性降低[8]。前3型突变是欧美人群CF主要的突变位点,中国人CF患者突变位点多不属于前3型[8]。在欧美人群中最常见Phe508del突变,目前在中国人中报道很少[9]。在我国CF患者中出现频率最高的为c.2909G＞A/G970D位点。共有13例报道,在美国的文献中只有1例报道,在白种人CF患者中并不常见;c.1766+5G＞T/1898+5G＞T位点,共有6例报道,这一突变类型在欧美人群CF患者中都未见报道[10-11]。多个不同的研究指出CFTR基因变异在不同人种和不同地理位置有很大不同,有学者也提出我国CF患者基因突变谱与欧美人群不同,若我国患者诊断时参考欧美人群的突变谱,可能会导致漏诊[12]。因此,我国可疑的患者应选择CFTR全基因测序,以便发现少见突变甚至新基因突变。

4 治疗

CF的治疗应该是多学科联合治疗,包括患者教育、物理治疗、营养支持、遗传咨询、心理干预、运动指导等多个方面。在临床中需要内科医师、护士、营养师、呼吸治疗师、遗传咨询、心理医师以及运动学专业人士等共同干预指导[6]。

4.1 基础治疗 对于CF肺部疾病主要是气道分泌物过多造成气道慢性感染,所以清除气道分泌物、管理气道慢性感染非常重要。清除气道分泌物可采用胸部物理疗法 (如扣拍、体位引流、高频胸壁震荡排痰)、用力呼气技术、呼气末正压通气等;雾化吸入黏液溶解剂如rhDNA酶可降低黏液浓度或吸入高渗盐水可湿化改善CF患者气道表面的脱水状态。气道慢性感染病原体多为细菌,常见的为金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等。针对病原菌采用敏感抗生素有助于清除病原菌,治疗方法包括雾化吸入、口服或静脉使用抗生素。雾化吸入抗生素如丁胺卡那、妥布霉素、多黏菌素等,可直接作用于气道感染部位,清除初始感染,较全身用药安全,效果更好;口服抗生素如阿奇霉素,联合应用妥布霉素吸入治疗效果更佳;静脉应用抗生素包括β内酰胺类及氨基糖苷类抗生素,通常用于严重感染患者[13-14]。肺部病情严重者可考虑肺移植[15]。

4.2 营养 营养支持是综合治疗必不可少的环节,对患者的营养评估及营养管理为CF的治疗提供保障。营养支持主要包括补充胰酶、脂溶性维生素/矿物质,对于营养状况较差患者可予以高热量饮食[16]。

4.3 基因治疗 基因靶向治疗是CF治疗的新亮点,从根本上治疗CFTR功能缺陷这一源头问题。2012年获得FDA批准上市的基因治疗药物Ivacaftor主要用于特定突变G551D,是一种CFTR调节器增效剂,通过延长CFTR通道开放时间,加速细胞表面氯化物的转运。据报道,患者在应用2周后病情即可得到改善,效果可维持48周,肺功能、肺部病变急性加重次数及汗液氯离子浓度等指标显著改善[17]。目前针对其他突变的特异性基因治疗研究也在进行,CF的治疗正在开启一个新的篇章。

5 现状及展望

CF在我国并非罕见,近2年来我国CF患者报道越来越多。1938年报道CF患者的中位生存时间低于2年。近年来,随着基因诊断技术与多学科联合治疗方式的发展,儿童病死率明显下降,患者中位预期寿命已超过40岁[6]。因此,提高临床医师对该病的诊断,并在基因水平对其分析,减少漏诊和误诊,为明确我国CF发病率提供临床数据。CFTR基因突变特点及基因功能检测对诊断及治疗尤其重要,应积极开展多中心大样本量的研究,制定中国人群CFTR基因突变谱,逐步形成适合中国人的诊断和治疗管理指南,以提高患者的生活质量并延长生存时间。

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