舒方茂 宋宁 张宇

河北医科大学第二医院感染性疾病科,石家庄050000

吸入性肺炎 (aspiration pneumonia,AP)是肺炎的常见类型之一。AP多发于有基础疾病的老年人,且易反复发作,迁延不愈,在临床上有较高发病率和病死率。尽管对AP的病原生物学和发病机制的了解不断加深,但仍缺乏明确的定义或诊断标准,易发生误诊。因此,本文回顾了近年来的研究进展,对AP的概念、发病特点、病原学、病理生理学、诊断和治疗的最新进展进行了综述。

1 AP的概念

误吸是指口咽部内容物或胃内容物反流吸入至喉部和下呼吸道的现象[1-2]。误吸发生后,患者立刻出现刺激性呛咳、气急甚至哮喘,称为显性误吸;患者误吸当时 (＞1 min)不出现咳嗽等外部体征,没有刺激性呛咳、气急等症状,称为隐性误吸,常被漏诊[2]。发生误吸后可导致AP、反流性肺炎/吸入性肺泡炎、肺脓肿和气道阻塞等[1]。

AP通常是指存在误吸风险的患者,吸入含有致病菌的口咽内容物时发生的急性细菌性肺炎[1-2]。反流性肺炎/吸入性肺泡炎通常是指存在反流风险的患者误吸无菌胃内容物后引起的急性、无菌性、化学性肺损伤,最初是无菌的,随后有细菌感染的可能[2]。AP、反流性肺炎可重叠存在,但发生机制不同,治疗侧重点不同,区别其概念很重要。

隐性误吸又称隐匿性吸入/慢性隐匿性吸入或微量吸入,是指长期反复误吸鼻、咽、喉、牙周分泌物,但无咳嗽等其他症状[2-3]。隐性误吸被认为与多种呼吸系统疾病有关,包括间质性肺疾病、支气管哮喘、支气管扩张症、COPD、慢性咳嗽和肺移植排斥反应等[4]。隐性误吸并不少见,但通常无症状,易被忽视,同时难以确诊。

2 AP的发病特点

2.1 AP的发病率和病死率 既往关于AP发病率和病死率的研究大多局限于特定患者群,如卒中及术后患者。近期,Wu等[5]采用美国国家住院患者样本数据库分析了2002年和2012年406 798例住院AP患者,其中年龄＜65岁84 200例 (20.7%),≥65岁322 598例 (79.3%)。AP的总发病率由0.82/10万 (2002年)下降至0.71/10万(2012年),住院死亡率由18.6%下降至9.8%;≥65岁患者的发病率由4.07/10万下降至3.09/10万,住院死亡率由20.7%下降至11.3%,高龄、非教学医院诊治为院内死亡的独立预测因子。Palacios-Ceña等[6]采用西班牙国家医院数据库对2003年1月至2013年12月75岁及以上的老年住院患者进行了一项回顾性观察研究,AP的发病率为0.27%,病死率为32%,AP的再入院风险男性和女性分别为20.95%和16.64%,高龄、男性、并发症多、再入院AP的住院死亡率更高。Nonaka等[7]利用日本诊断程序组合数据库分析了2010-2015年某医院63 390例住院患者,AP的发病率为0.67%,病死率为13.6%。目前国内尚缺乏普通人群AP发病率的数据,2项研究显示年龄＞60岁和年龄＞55岁住院患者中AP的发病率分别为13.36%和14.00%[8-9]。AP作为一种发病机制独特的肺炎,涵盖在社区获得性肺炎和医院获得性肺炎之内,据估计,AP约占社区获得性肺炎的5%～15%,占医院获得性肺炎的比例尚未可知[10]。

2.2 AP的危险因素 关于AP的危险因素尚未达成共识[11]。通常认为AP的发病机制和危险因素包括:(1)吞咽功能障碍,可见于食管疾病,如食管运动障碍、头颈部和食管肿瘤、食管狭窄等,还可见于神经系统疾病,如癫痫、多发性硬化、帕金森病、脑卒中、痴呆等,以及COPD和气管插管机械通气;(2)意识障碍,可见于神经系统疾病 (如脑卒中)、心脏骤停、药物影响、全身麻醉、醉酒等;(3)胃内容物反流增加,如胃食管反流、管饲等;(4)咳嗽反射减低,可见于药物影响、饮酒、脑卒中、痴呆、退行性神经系统疾病、意识障碍等[10]。多种危险因素同时存在可增加罹患AP的可能。

不同人群罹患AP的危险因素不同。在虚弱的老年人罹患AP的危险因素包括13项,按照证据级别的高低分别为:高龄、男性、肺部疾病、吞咽困难、糖尿病 (2a);严重痴呆、血管紧张素转换酶缺失/缺失基因型、口腔健康不良 (2b);营养不良 (3a);帕金森病、使用抗精神病药物、质子泵抑制剂和血管紧张素转换酶抑制剂 (3b)。脑血管疾病、心力衰竭和吸烟是否为AP的危险因素研究证据不一致。吞咽困难作为老年AP的危险因素与严重痴呆、帕金森病、脑血管病、营养不良以及使用抗精神病药物等因素常混杂在一起[12]。

除吞咽功能障碍和痴呆外,老年医学护理中心的老年人罹患AP的危险因素还应关注反复吸痰和脱水状态[13]。60岁以上脑卒中患者罹患AP的危险因素为美国国立卫生研究院卒中量表评分和吞咽困难[14]。围手术期AP的危险因素包括食管下括约肌功能下降、气道保护反射减低和口腔卫生不佳。影响食管下括约肌功能的因素包括胃过度膨胀、药物影响、吸烟史以及食管裂孔疝和贲门失弛缓症等疾病,导致气道保护反射减低的因素主要是脑卒中病史[15]。经内镜治疗术后发生AP的危险因素包括高龄、手术时间＞30 min、血液透析、脑卒中病史、肺功能异常、麻醉辅助[16-18]。髋部骨折患者并发AP的危险因素主要是营养不良、手术时间长和手术延迟[19]。心血管术后罹患AP的独立危险因素为患有脑血管疾病和术后神经功能缺损[20]。一氧化碳中毒患者发生AP的独立危险因素为意识障碍、白细胞计数增高和暴露时长[21]。局部晚期头颈癌最终化疗或生物放疗后发生AP的危险因素包括饮酒、服用安眠药、口腔卫生不良、治疗前低蛋白血症和合并其他恶性肿瘤[22]。

3 AP的病原学

近年的研究发现,AP的病原学发生了巨大的变化。20世纪60～80年代学者们认为厌氧菌是AP的主要致病菌,并以拟杆菌属、普氏菌属、梭菌属和胃链球菌属为主。随着实验室检查手段的提高,人们发现革兰阴性菌、金黄色葡萄球菌、需氧菌也是AP的常见致病菌,与医院获得性肺炎相似[9-10]。近年来,随着肺部生物地理学孤岛适应模型、环境梯度模型等模型的出现,肺内微生态平衡可能成为肺炎的重要影响因素。目前观点认为肺微生态平衡可能是通过细菌迁入和清除以及反馈回路来维持 (迁入是指口咽部细菌移动至肺部主要通过微吸入;清除的机制主要通过纤毛清除和咳嗽)。随着靶向聚合酶链反应、16S核糖体RNA(16Sr RNA)基因测序和宏基因组学的发展,对下呼吸道微生物群的认识得到了提升。一项对急性卒中患者口腔微生物群的研究发现了103种不同的细菌种群,其中29种未在人体口腔微生物组数据库(human oral microbiome database,HOMD)上报道过,该研究中检出率第10位的细菌种系型为猪链球菌,且不是HOMD中的一种,猪链球菌感染患者可能是因与猪或猪肉制品有职业性接触。检出率第13位、第19位同时未在HOMD中报道的分别为Treponema pedis、Streptococcus pseudopneumoniae。但这些新的微生物是否是病原体尚不确定[23]。

4 AP的病理生理学

AP是吸入内源性菌群负荷超出人体自身防御能力的结果[11]。AP的严重程度取决于误吸、误吸物的性质、发生误吸的频率、细菌的毒力及宿主防御能力等多种因素。当误吸量较少时,通过启动机体的自然防御功能和免疫反应,可防御吸入所致肺损伤,通常无临床症状。针对AP的自然防御屏障主要包括声门闭合、咳嗽反射、黏膜纤毛清除功能和肺泡巨噬细胞吞噬等。而一次大量误吸或反复多次误吸,或宿主防御能力下降,则可发生不同程度、多种形式的AP。

一次大量误吸口腔内容物,可刺激人体的咳嗽反射,患者如意识清楚,咳嗽反射存在,可出现剧烈的呛咳,吸入物进入下呼吸道,可刺激气道平滑肌收缩,气道痉挛,严重者出现类似于哮喘的症征,患者可因缺血缺氧而窒息。吸入物进入肺组织,可激活肺部炎症反应,表现为炎细胞浸润,并分泌多种细胞因子和炎性介质,严重者可导致急性肺损伤/ARDS[24]。吸入物内的细菌等病原微生物可于肺组织定植并繁殖,产生毒素,进一步加重肺部的炎症反应,并可能入血,形成肺脓毒症,继之向其他部位播散。肺部无菌性和感染性炎症如持续发展,可致肺组织结构破坏、液化坏死,形成脓肿,也可形成机化性肺炎,迁延不愈。

反复多次误吸可引起肺内慢性炎症,炎细胞分泌多种血管生成因子、淋巴管生成因子和其他细胞因子引起血管、淋巴管生成,多种类型的白细胞和巨噬细胞参与细胞外基质的蛋白降解重构,血管生成和淋巴管生成进一步促进了免疫细胞的补充,从而增强了慢性炎症[25]。另一方面,炎性细胞因子如肿瘤坏死因子α、IL-1和IL-6水平升高,可激活呼吸道、骨骼肌和吞咽肌中的calpains系统 (钙依赖型途径)和凋亡相关蛋白酶caspase-3,导致肌纤维蛋白降解,并进一步激活泛素-蛋白酶体蛋白降解途径,以及自噬通路,诱发肌肉减少症,尤其是吞咽肌肉的减少,与吞咽困难的加重有直接关系[26],从而加重反复误吸,这是一个恶性循环。

5 AP的诊断

迄今,AP的诊断缺乏统一的金标准。吸入物的容积、吸入频率、吸入物的性质、细菌的毒力、获得AP的场所(社区获得或医院获得)以及患者的基础疾病不同,其临床表现差异很大,呼吸系统症状可表现为无症状,也可表现为严重的呼吸窘迫。可伴有全身症状,如发热,但约1/3以上的患者,尤其是老年患者可不伴有发热。值得注意的是,约30%社区获得性吸入性肺炎和19%护理院获得性吸入性肺炎患者出现精神状态改变,社区获得性肺炎、社区获得性吸入性肺炎和医疗保健相关吸入性肺炎患者精神障碍的发生率分别为5.1%、12.7%和18.6%,提示AP患者较社区获得性肺炎患者更容易出现精神障碍[11]。AP患者的病情演变可表现为急性、亚急性或缓慢进展。吸入损伤可累及气道或肺实质,体检可正常,也可出现气道痉挛或肺实变体征,无特异性。

由于临床症状不典型,AP的诊断主要取决于3个方面:存在误吸史 (可见的误吸)、危险因素和胸片出现典型的重力依赖性肺段渗出影,仰卧位时见于上叶的下段或后叶的上段,立位时见于下叶的基底段[10]。2010年日本发布了AP专家共识,结合危险因素、临床表现、胸部影像学检查、实验室检查和吞咽功能检查诊断AP,对有发热、咳嗽、咳痰、气短、心动过速等临床表现者,影像学有肺部炎症表现,如有明确的误吸现象 (直接观察到)可确诊AP;有肺部炎症表现,同时存在吞咽功能障碍可拟诊AP;有肺部炎症表现,可能有吞咽功能障碍可疑诊AP[27]。但AP早期胸部影像学资料可能是阴性的,且需与负压肺水肿鉴别,后者常出现双侧、对称性的肺部浸润影,多发生在全身麻醉、窒息或溺水,同时也可能伴有误吸。AP与反流性肺炎常混合存在,难以鉴别。尚未证实降钙素原、α-淀粉酶等生物标志物在AP诊断中的作用[10]。

6 AP的治疗

6.1 抗生素治疗 对发生误吸且胸片异常者,以及胸片正常但病情严重,出现休克或需要气管插管者,应给予抗生素治疗。如怀疑化学性肺炎,由于预防性使用抗生素不能增加临床获益,且可能出现抗生素相关不良反应[28],即使胸片异常,对轻中度患者,密切监测临床和影像学结果,不建议给予抗生素,在48 h后重新评估,对重症患者,应经验性使用抗生素治疗[10]。

抗菌药物的选择应针对患者可能吸入的病原体、发病场所,并考虑到细菌多耐药风险。细菌多耐药的危险因素包括在过去的90 d曾使用广谱抗生素、住院至少5 d等。对于大多数社区获得性吸入性肺炎患者,氨苄西林-舒巴坦、碳青霉烯或呼吸喹诺酮类治疗有效;对于严重牙周病、坏死性肺炎或肺脓肿患者,厌氧菌感染的风险较高,可联合克林霉素。多重耐药菌感染风险较低的社区获得性吸入性肺炎患者可选择与社区获得性肺炎类似的治疗方案;多重耐药菌感染风险较高者需要单独或联合使用哌拉西林-他唑巴坦、头孢吡肟、左氧氟沙星、亚胺培南或美罗培南,也可联合阿米卡星或多黏菌素。如有证据表明患者鼻腔或呼吸道有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌定植,也可联合万古霉素或利奈唑胺。胃瘫、小肠梗阻、使用抗酸药物和长期居住医疗保障机构的患者出现AP可选择哌拉西林-他唑巴坦或头孢他啶或呼吸喹诺酮类。

对治疗后临床反应较好、无肺外感染证据者,疗程建议为5～7 d;对坏死性肺炎、肺脓肿或脓胸患者,可延长用药疗程。

6.2 激素的应用 皮质类固醇在AP治疗中的作用受到所用剂量和给药时间的影响,同时皮质类固醇的临床不良反应,如新增感染、高血糖、胃肠道出血等也不容忽视。确切的治疗建议将取决于更大规模随机对照前瞻性试验的结果。目前不建议常规使用激素治疗AP[10]。

6.3 支持治疗 AP的初始治疗需要加强监护,密切观察病情转归,保持气道通畅,预防气道水肿,支气管解痉及控制组织损伤最小化。根据严重程度和所需的护理级别,治疗可包括支气管镜检查、气管插管、机械通气和重症监护,以及其他对症处理措施。

7 预防

术后化学性肺炎的预防措施包括术前禁食至少8 h,避免使用导致误吸和干扰吞咽的药物,包括镇静剂、抗精神病药物和抗组胺药等。吞咽功能障碍者,特别是脑卒中合并吞咽功能障碍,需要言语和吞咽功能评估,尽可能口服而非肠内管饲,可选择机械性软食、增稠流食,而不是糊状流食和稀薄流食,并尽早进行吞咽功能训练和早期活动,促进吞咽功能恢复。肠内管饲应取半卧位而不是仰卧位。对于口咽吞咽困难的患者,在进食时应尽量保持下巴向下,头转向一侧,并鼓励少量、多次吞咽和每次吞咽后咳嗽。留置胃管在预防AP中的作用尚不明确,幽门后喂饲,即置入十二指肠空肠管预防AP并不优于留置胃管。

血管紧张素转换酶抑制剂可控制血压,提高P物质水平,促进咳嗽,改善吞咽反射,从而可能预防AP。曾有荟萃分析表明血管紧张素转换酶抑制剂可降低卒中后患者,尤其是亚洲患者发生AP的风险[29],但之后有研究发现低剂量赖诺普利不仅不能预防老年神经性吞咽困难患者发生AP,还可能增加死亡率[30]。西洛他唑可能有类似作用的抗血小板剂在P物质上,也被证明可以预防中风后肺炎[31]。

改善口腔卫生在预防AP中的作用尚不明确。5项随机对照的荟萃分析涉及非机械通气AP高危患者,发现以洗必泰口腔护理或机械口腔清洁可有效预防AP[32]。也有一项随机对照试验显示,营养补充联合每日口腔清洁可降低AP的发生率[33]。但该结果未能为近期的一项研究所证实,以洗必泰口腔护理未能降低存在吞咽困难的疗养院人群AP的发生率[34]。

气管插管后AP发生率较高,约为8%,不同插管方式,包括可视喉镜、直接喉镜、经鼻插管、气管插管型喉罩通气道和手术气道之间AP的发生率差异无统计学意义[35]。有研究表明昏迷插管患者预防性给予抗生素24 h可有效预防插管相关AP[36]。

8 结论及展望

AP是常见病,尤其多见于老年人,易反复发作,较非AP患者预后更差,应引起重视。随着人口老龄化进程,AP可能呈现逐年增多的趋势,应持续动态监测其发病率、死亡率,以及影响其发病和死亡的独立危险因素,并加强其发病机制和病理生理变化的研究。AP所感染的病原菌谱也在不断的变化,可能与非AP患者存在差异,应给予动态监测。此外,迄今尚缺乏AP诊断的金标准,仅日本发布了AP诊治指南,无论是欧美还是我国都缺乏AP诊治指南指导临床诊治。关于如何预防AP,尚未达成共识,也是未来研究的方向。

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