杨慧娟 陈卫东 潘艳

233000 蚌埠，蚌埠医学院第一附属医院肾内科

近些年，尽管对于糖尿病这一慢性病的诊断和治疗越来越完善，但糖尿病仍是困扰临床医生的重大公共卫生问题。根据WHO数据统计证实，糖尿病患者每年死亡的人数约400万，到2030年，人类死亡原因构成中，糖尿病将占第七位[1]。在所有的糖尿病并发症中，心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)和慢性肾脏病(CKD)是糖尿病死亡的主要原因，糖尿病患者发生CVD和CKD的机制复杂，涉及多种信号途径。最初大家注意力主要集中于遗传倾向、高血糖等因素，随后人们逐渐意识到神经内分泌应激系统如交感神经系统(sympathetic nervous system，SNS)、内皮素(endothelin，ET)系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的激活会提高CVD、CKD、高血压发生的风险，尤其近几年RAAS的激活越发引起人们重视；同时随着应激反应的发生，利钠肽系统的激活能够延缓患者心脏、肾脏疾病的进展[2]。

一、RAAS在糖尿病并发CVD和CKD中的作用

1.RAAS对糖尿病并发CVD发生、发展的影响 大量研究表明，糖尿病患者较非糖尿病患者更易发生CVD，究其原因考虑到糖尿病是一种神经激素失衡和RAAS持续激活的状态，多种机制导致肾素、血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)和醛固酮水平的慢性升高[3]。RAAS通过收缩血管、促进肾脏保钠保水来调节循环系统。在肾素的作用下可以产生血管紧张素Ⅰ(angiotensin Ⅰ，AngⅠ)、血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme，ACE)将AngⅠ转化成AngⅡ，AngⅡ与血管紧张素1型受体(angiotensin type 1 receptor，AT1R)结合可引起血管的强烈收缩、醛固酮分泌增加、交感神经系统激活、炎症反应的活性增加；增多的醛固酮有利于纤维细胞的生成，胶原纤维增多，进而引起冠状动脉收缩诱发心肌缺血、肥厚、间质纤维化、凋亡，导致心室变构，进展为心功能减弱[4]。因此，RAAS与糖尿病并发CVD的发生、发展密切相关，阻断RAAS是治疗糖尿病并发CVD患者的一个被广泛接受的药物诊疗观念。

2.RAAS对糖尿病并发CKD发生、发展的影响 RAAS系统参与糖尿病肾病(DN)的发生、发展过程。新近研究表明，RAAS系统具有促炎和促氧化作用，可以通过介导内皮细胞损伤导致肾脏损害[4]。在DN发病机制中ACE-AngⅡ-AT1R轴起着关键作用，其中最重要的是AngⅡ通过与AT1R结合[5]。AT1R激活后，血管内压增加，对肾小球出球小动脉收缩作用大于入球小动脉，进一步升高肾小球内压后导致肾脏受损。ACE-AngⅡ-AT1R激活后可通过分泌炎性介质和纤维化介质参与DN的发病进程，相关介质如转化生长因子(TGF-β)的分泌，导致肾间质成纤维细胞的增殖、细胞外基质合成增多、大量炎性细胞渗出，从而加速肾脏病变。因而，AngⅡ与AT1R结合后可以导致DN患者肾脏损害。再者醛固酮是RAAS的主要生物活性物质，可引起水钠负荷增加，高水平的醛固酮还与肾组织炎症和纤维化发展有关，由此导致足细胞损伤、系膜细胞增殖及蛋白尿。RAAS与糖尿病并发CKD的发生、发展联系密切。

二、利钠肽在糖尿病并发CVD和CKD中的作用

利钠肽是心室壁受压时所释放的物质，在心力衰竭的发生、发展中被认为是对抗交感神经系统及RAAS的生理代偿机制，对心、肾、血管、脑、肾上腺有一定的保护作用。利钠肽的水平与糖尿病并发CVD和CKD密切相关[6]。

1.利钠肽对糖尿病并发CVD发生、发展的影响 多种利钠肽分子如心房钠尿肽、脑钠尿肽、C型钠尿肽、D型钠尿肽和尿扩张素等都可保护心血管系统的稳定。糖尿病患者心肌张力增加时，心房产生的心房钠尿肽和心室产生的脑钠尿肽分泌增多，可促进血管扩张、尿钠排泄和血压下降，抑制心肌细胞肥大增生。糖尿病患者并发CVD时，脑啡肽活性增高，降解利钠肽等多种内源性血管活性肽，从而导致心肌肥大、纤维化，心室结构受损，最终导致CVD发生。脑啡肽酶活性降低可促进利钠肽的分泌[7]，后者可以拮抗血管过度收缩、逆转心室的重构及纤维化。

2.利钠肽对糖尿病并发CKD发生、发展的影响 DN患者早期的血流动力学特点主要表现为肾小球滤过率增加，利钠肽分子可以拮抗交感神经系统，可减少肾脏纤维化，改善肾脏血流动力学，产生利钠、利尿的作用[8]。此外，已知利钠肽可以拮抗RAAS，并且能抑制肾小球系膜细胞及基质的增殖[9]。有关研究表明利钠肽导致肾小球滤过率增加和蛋白尿减少，利钠肽的水平下降会增强容量血管收缩时钠的滞留，这可能是DN发展的原因。因此，我们通过减少利钠肽的水解来增加内源性利钠肽的水平，从而减轻肾脏损害。

三、沙库巴曲缬沙坦的保护作用及具体机制

随着RAAS系统的研究不断深入，人们意识到抑制或阻断RAAS是治疗糖尿病并发心肾损害的一个关键治疗策略。利纳肽具有利钠、利尿、扩张血管、抗纤维化、抑制心肌细胞凋亡等心脏保护作用，又可以抑制体内高循环状态，拮抗RAAS和SNS激活后所导致心力衰竭；其心房钠尿肽可以抑制肾素分泌、减少AngⅡ、醛固酮的生成来对抗RAAS作用[10]。而脑啡肽酶抑制剂(neprilysin inhibitors，NEPi)可以升高内源性利钠肽水平，起到延缓CKD、CVD发生发展的作用。然而研究表明，单方面应用NEPi不足以延缓CVD进展[11]。因此，越来越多的研究者开始探索药物的联合作用，既能抑制脑啡肽酶，又能拮抗RAAS的药物被发现更有利于延缓CVD和CKD的进程[12]。血管紧张素受体/脑啡肽酶抑制剂(angiotension receptor/enkephalinase inhibitor，ARNi)中第一个应用于临床的代表药物是沙库巴曲缬沙坦，由NEPi药物沙库巴曲和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensin Ⅱ receptor biocker，ARB)药物缬沙坦按照1∶1的比例组成。

(一)作用机制

沙库巴曲缬沙坦包含了2种药物，因此具有2种作用机制。

1.沙库巴曲抑制脑啡肽酶 脑啡肽酶是1974年发现的锌依赖的基质蛋白酶。脑啡肽酶可降解包括利钠肽(心房钠尿肽、脑钠尿肽、C型钠尿肽)、缓激肽、AngⅠ、AngⅡ、P物质、胃泌素、内皮素、白介素-1β在内的肽类物质等[13-14]。对于慢性心力衰竭患者而言，利钠肽可利钠、利尿，改善心肌重构，保护患者心、肾、脑等。脑啡肽酶的作用可使体内利钠肽的水平降低，同时降低AngⅡ的水平，故沙库巴曲抑制脑啡肽酶使得体内利钠肽水平升高，而且可能通过增强GLP-1受体通路，抑制了钠的重吸收，激活的管-球反馈引起传入小动脉血管收缩和肾小球血流量改善，从而起到保护肾脏的作用，延缓DN进展[15-16]。NEPi的问世给慢性心力衰竭患者带来很大的期待，它在抑制了脑啡肽酶的同时增加了利钠肽及AngⅡ的水平，高水平的AngⅡ抵消了利钠肽的积极作用。因此，需要联合RAAS抑制剂，降低AngⅡ的水平。

2.缬沙坦阻断AT1R CVD患者RAAS的长期激活可加速患者心力衰竭的进展，因此需要合理应用抑制RAAS的药物(ACEI及ARB)。缬沙坦是AT1R的阻断剂，缬沙坦的应用使得体内缓激肽水平大大降低，减少了血管性水肿的发生率。von Lueder等[17]发现，在沙库巴曲缬沙坦中，缬沙坦阻断RAAS系统较单用效果明显，考虑该药增强了利钠肽系统起到进一步增加RAAS系统的阻断作用。

(二)临床应用

1.沙库巴曲缬沙坦应用于糖尿病并发CVD治疗 Suematsu等[18]研究发现，在链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病小鼠，沙库巴曲缬沙坦可通过降低TGF-β表达水平从而改善心功能。同时临床实验证实，从该药物治疗的第4个月开始，患者的症状明显改善[19]；沙库巴曲缬沙坦通过抑制心肌重构，降低左心房的容积来延缓心衰患者的进展[20]。2016年的指南指出，对于ACEI、β受体阻滞剂或盐皮质激素受体抑制剂治疗后仍未改善的心衰患者，可使用ARNi进行治疗，从而降低心力衰竭恶化的风险(Ⅰ类推荐)[21]。PARADIGM-HF研究显示,在伴糖尿病的CVD患者中，ARNi较ACEI更加有效的降低血糖[22]。同时一篇发表在《JACC Heart Fail》上的文章证实，ARNi或可作为伴慢性肾功能不全的心力衰竭患者的更优选择，故可考虑合并糖尿病或肾功能异常的射血分数降低心力衰竭患者应用沙库巴曲缬沙坦，以延缓病情进展[23]。von Lueder等[17]发现应用沙库巴曲缬沙坦组患者心肌纤维化程度减弱、左心室扩展程度降低、左室射血分数提高，故在心肌梗死血流动力学稳定的条件下可早期应用沙库巴曲缬沙坦以缓解心肌梗死后心肌纤维化，改善心功能[24]。

2.沙库巴曲缬沙坦应用于糖尿病并发CKD治疗 Habibi等[25]通过大鼠实验研究发现沙库巴曲缬沙坦较单一药物治疗，更有效地降低蛋白尿，改善DN早期肾脏超微结构改变。相关临床试验报道，尤其是在糖尿病的患者中沙库巴曲缬沙坦治疗作用优于ACEI，而且能够降低血肌酐水平，减轻蛋白尿，保护患者肾功能。有研究表明[26]，针对糖尿病并发CVD长达44个月的随访中，比起单用ACEI类的患者，沙库巴曲缬沙坦能降低糖尿病合并CVD患者发生肾功能恶化的作用。研究证实，ARNi能减轻糖尿病患者疾病进程中相关心脏和肾脏损害[12]，且这种作用比单用ARB治疗糖尿病大鼠更有效[27]。但是随着研究的深入，沙库巴曲缬沙坦应用过程中的不良反应如肾功能不全、高钾血症、症状性低血压等开始显现[28]。因此，在临床工作中还需要评估ARNi在此类患者治疗中的安全性与有效性。

四、小结

根据现有研究基础，我们发现糖尿病患者并发心肾损害后，患者整体生存率下降明显，但药物包括ARB或ACEI治疗效果欠佳。近年来对于沙库巴曲缬沙坦的研究越来越多，此药物具备同时拮抗RAAS和脑啡肽酶的双重作用，是糖尿病患者并发CKD和CVD治疗的最佳选择。但是随着此药物的应用，不良反应也日益显现，其更多的作用机制仍值得我们去探索，沙库巴曲缬沙坦在临床应用中的安全性观察也需要进一步完善。