宦红娣 陈成伟

肝肾综合征(hepatorenal syndrome，HRS)曾被认为是功能性肾功能异常，表现为全身动脉血管扩张及内源性血管活性系统异常，常无实质性肾损伤。随着对急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)认识的不断深入，2015年国际腹水俱乐部(international club of ascites，ICA)建议将AKI概念及分期引入到肝硬化患者肾衰竭的诊断及治疗中，认为HRS不能涵盖所有的肾脏并发症，其只是AKI的一种功能形式。过去的20年里认为HRS的发病机制是内脏动脉扩张理论，HRS只发生在内脏/系统动脉扩张及心输出量下降导致有效循环容量明显下降时。目前认为除了血流动力学异常外，系统性炎症、氧化应激及胆汁酸盐的直接肾小管毒性作用等共同参与了HRS的发生、发展。重新修订HRS的诊断及分型标准势在必行，本文就HRS的定义、分型、诊断标准、发病机制、治疗等新进展作一综述。

一、HRS定义及分型

2007年ICA建议HRS分为1型和2型。1型HRS表现为肾功能快速进展，2周内血清肌酐(serum creatinine，Scr)升高2倍(>2.5 mg/dL)，常与一些促发因素紧密相关。2型HRS肾功能中度缓慢进展(Scr<2.5 mg/dL)，常表现为顽固性腹水。2015年ICA修订了HRS的诊断标准[1]，和原先标准有些混淆。目前认为HRS只是肝病患者肾功能不全的一种表现形式，可以由肝性(酒精、药物、肝炎复发)和/或肝外(细菌感染和/或细菌易位)因素诱发或加重。HRS的分型基于肾功能异常是急性、亚急性或慢性分别定义为AKI、急性肾脏病(acute kidney disease，AKD)或慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)。

由于1型HRS诊断时至少是AKI-2期，可能延误药物治疗；2型HRS常没有明确的时间界限，新的诊断标准中包括所有肝脏病患者，即肝硬化腹水，急性肝功能衰竭(acute liver faliure，ALF)及慢加急性肝衰竭(acute on chronic liver failure，ACLF)；去除了Scr大于1.5 mg/dL这一固定临界值；加入了尿量(urine output，UO)的标准(仅限于导尿患者)，其余标准不变，便于及时诊断AKI患者。采用尿量标准诊断的患者比用Scr标准诊断的患者死亡率显著增加。这样HRS可分为HRS-AKI(即1型HRS)和HRS-NAKI(即2型HRS)，新旧分型比较见表1。

(一)HRS-AKI(HRS-1型)

AKI的诊断及分期参考国际改善肾脏病预后组织(kidney disease improving global outcome，KDIGO)标准，即48 h内Scr升高≥0.3 mg/dL(26.5 μmol/L)；或7 d内Scr升高≥1.5倍基线值；或尿量<0.5 mL/(kg·h)≥6 h[2]。过去3个月内最近一次获得的Scr作为基线值，如果不能获得，以入院时的Scr为基线值。一旦诊断AKI，就应进行AKI的分期：1期Scr升高≥0.3 mg/dL(26.5 μmol/L)；或Scr升高≥1.5～2.0倍基线值；2期Scr升高 2.0～3.0倍基线值；3期Scr升高>3.0 倍基线值；或Scr≥4.0 mg/dL(353.6 μmol/L)并且急性升高≥0.3 mg/dL(26.5 μmol/L)；或开始肾脏替代治疗。

AKI按病因可分为肾前性、肾性(急性肾小管坏死即ATN、急性间质性肾炎、急性肾小球及肾血管病)和/或肾后性(急性梗阻性肾病)。明确AKI诊断后，需鉴别AKI的表型，即ATN型、肾前性、HRS-AKI和肾后性AKI。因为大多数肾前性AKI可经扩容治疗纠正，肾后性非常少见，主要是鉴别HRS及ATN-AKI。肾小管损伤标志物，如IL-18、肾损伤分子-1(KIM-1)、肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)等可作为预测结构性损伤的标记[3-4]。ATN患者尿NGAL、IL-18水平明显高于HRS-AKI患者。有研究显示，尿NGAL>220 g/g Cr可预测ATN-AKI，而HRS-AKI及肾前性AKI则低于此值[5]。因为缺乏诊断ATN的组织学证据，NGAL仍无法用于鉴别肾前性、HRS及肾前性AKI。尿钠排泄分数(FENa)<1% 常用于区分肾前性AKI，但HRS-AKI患者FENa也常下降，因此FENa有其局限性。FENa极低(<0.2%)可鉴别HRS及ATNI[6]。

表1 HRS新旧分型比较

(二)HRS-NAKI(HRS-2型) 近来欧洲肝脏学会(EASL)建议将2型HRS命名为HRS-NAKI[7]。

1.HRS-AKD 即肾功能损害未达到AKI标准，或HRS患者eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)持续<90 d，无结构性损伤。

急性透析质量倡议(acute disease qualiy initiative，ADQI)认为AKI和AKD是同一疾病的不同阶段，AKI超过7d未恢复就进展至AKD[8]。但这可能不适用于HRS患者，因为HRS-AKI的缩血管药物治疗可能延长至7 d，最长2周；其次HRS-AKI中Scr未下降至基线值的病程和2型HRS的病程不同。

2.HRS-CKD 即HRS患者eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)持续>90 d，无结构性损伤。HRS-NAKI的定义可能不准确，因为其定义包含eGFR，但其便于诊断发生在HRS-AKD或HRS-CKD上的HRS-AKI；同样便于临床医生诊断伴结构损伤基础的CKD患者合并HRS-AKI[9]。随着非酒精性脂肪性肝病发病率的升高，这些患者往往合并糖尿病、高血压等，这些并发症可引起肾脏结构性损伤。这一新的定义及分型尚有待于前瞻性研究的证实。

二、HRS病理生理机制

ACLF最新的研究表明，病原体相关分子模式(PAMPs)或损伤相关分子模式(DAMPs)诱导的系统性炎症在肝硬化器官衰竭(organ faliure，OF)及急性失代偿(acute decompensation，AD)中发挥重要作用。根据OF的数量，肝硬化AD患者可分为三型：AD-1，无OF，Scr<1.5 mg/dL(133 μmol/L)，无肝性脑病(HE)；AD-2，Scr 1.5～2 mg/dL，和/或轻至中度HE，无非肾或非脑OF；AD-3，一个非肾OF，Scr<1.5 mg/dL。所有患者都存在系统性炎症，且严重炎症者死亡风险高[10]。系统性炎症参与了肾功能不全，特别是HRS-AKI的发生、发展。门脉高压导致循环功能障碍及细菌易位，细菌易位导致PAMPs(如内毒素、细菌DNA)，急性肝损伤导致DAMPs释放增加，病原体或活化的单核细胞产生的促炎趋化因子和细胞因子，如TNF-α、IL-6、IL-1β等，引起肾脏微循环障碍、氧化应激和肾小管损伤，肾小管腔侧的钠氯重吸收下降，致密斑处的氯化钠增加，肾内RAS系统激活，GFR下降，从而导致AKI的发生[11-14]。Toll样受体4(TLR4)上调与肾功能异常、肾小管损伤及细胞凋亡有关，但其上调机制尚不清楚，可能与细菌易位有关。此外胆汁淤积加重炎症和/或大血管功能异常或胆汁酸盐直接的肾小管毒性作用都参与了HRS的发生、发展，这解释了部分ACLF患者随着OF数量增多，对缩血管药物治疗无应答[15]。

三、HRS病理改变

一直以来，HRS被认为是功能性改变，无肾实质损害，但从未有组织学证实。近来认为HRS可以是功能性的，也可以有一定程度的肾实质损伤。主要基于：(1)肝硬化伴肾功能不全患者的肾活检资料表明，临床上无明显蛋白尿和血尿者并不能排除肾损伤。18例原先有CKD的患者Scr>1.5 mg/dL，临床上无蛋白尿(<500 mg/d)和血尿，诊断为HRS-CKD，肾活检示13例慢性肾小管间质损伤，12例急性小管间质损伤，10例肾小球损伤，12例肾血管病变。(2)肾小管损伤标志物在鉴别HRS及ATN-AKI中的研究。尿NGAL水平明显升高常提示ATN存在。

因此，HRS是肝病患者肾功能不全的一种表型，可由肝性和/或肝外因素诱发或加重。HRS的发病机制十分复杂，大血管功能紊乱(系统性动脉扩张、心输出量下降)、PAMPs和/或DAMPs致炎症因子、微循环障碍、肾小管直接损伤等共同参与。

四、HRS治疗

AKI一旦诊断，明确其病因即应开始治疗，停用利尿剂和/或β-阻滞剂、血管扩张剂、非甾体类抗炎药、肾毒性药物等。如有严重的体液丢失应进行扩容治疗。HRS-AKI应尽早行缩血管药联合白蛋白治疗，另一个影响治疗反应的因素是HRS可能存在的结构性损伤。

(一)治疗前应明确的几个问题

治疗前需要明确：(1)系统性炎症及氧化应激影响缩血管药物联合白蛋白治疗的程度；(2)肾实质损害影响HRS治疗效果的程度，尿NGAL是AKI进展的预测指标，但HRS-1型治疗有应答和无应答患者尿NGAL水平无差别；(3)治疗前Scr水平可影响治疗应答。

(二)药物治疗

1.缩血管药物 目前有三种：特利加压素、去甲肾上腺素(NE)和米多君联合奥曲肽[16-18]。

特利加压素是目前广泛应用的，静脉注射起始剂量0.5～1 mg/4～6 h，最大剂量2 mg/4 h，静脉滴注起始剂量2 mg/d，最大剂量12 mg/d。静脉滴注不良反应发生率低。如果最大剂量治疗7 d，Scr下降<50%，或治疗最初3 d Scr无下降，应停止治疗。对于有早期应答的患者，治疗应持续到HRS逆转(Scr<1.5 mg/dL)或最长疗程14 d。停药后20%的HRS复发，再次血管收缩药治疗通常有效。尽管HRS-2型治疗应答率高，但常易复发。

米多君(7.5 mg，3次/d)联合奥曲肽(100～200 μg皮下注射，3次/d)及白蛋白治疗HRS-1型有效。一项单中心研究结果显示，特利加压素联合白蛋白治疗改善肾功能优于米多君联合奥曲肽治疗(70%对29%)。

去甲肾上腺素(0.5～3 mg/h)联合白蛋白治疗与特利加压素疗效相似。一项前瞻性研究显示，ACLF患者应用特利加压素比NE更有效，可能是NE对门脉压力无效或对诱导型NOS表达无作用。NE比特利加压素便宜，但应在中心静脉应用。

2.白蛋白 白蛋白可以提高胶体渗透压，并有抗氧化及抗炎作用，但单用白蛋白无效，因所需剂量为每周1.5 g/kg，其疗效及安全性尚未得到证实；且白蛋白分子需进行翻译后修饰，因此，白蛋白需和缩血管药物联用，剂量为20～40 g/d，应注意监测中心静脉压(CVP)防止容量过负荷。

(三)肝移植(LT) LT是治疗终末期肝病和逆转HRS-AKI最有效的治疗方法。以下仍需要进一步研究明确：首先LT后肾功能恢复到什么程度？多项研究发现，HRS患者LT后Scr值高于无HRS的患者[19]。LT后肾功能是否能恢复及恢复程度依旧是困扰移植界的一大难题，影响因素包括合并症的存在、未诊断的肾实质损伤、围手术期事件和移植后免疫抑制剂使用等，但年龄、合并症或AKI病因等并不包含在内。其次何时需行肝肾联合移植(SLKT)？AKI的持续时间、需要透析治疗及存在CKD等可能是需考虑的因素[20]。此外，如何确定等待LT名单的优先者？HRS治疗应答者应优先移植，因为Scr降低可减少终末期肝病模型(MELD)评分，延长等待LT的时间。

总之，肾功能不全是肝脏疾病常见的并发症，新的分型及诊断标准有助于设计HRS病理生理及治疗相关的临床研究，但有待于前瞻性研究的证实。