许冲，李晓峰，徐亚伟，徐大春

(上海市第十人民医院 a.心内科，b.急诊科，上海 200072)

随着中国人口老龄化及城镇化进程的加速，冠心病、高血压、糖尿病、肥胖、肾脏病等慢性病的发病率呈上升趋势，而医疗技术的提升使心脏疾病患者生存期延长，但目前临床上仍无能够显著改善心力衰竭患者长期预后的药物，导致我国心力衰竭患病率持续升高，中国住院心力衰竭患者的病死率为4.1%[1]。近20年来，尽管临床普遍使用血管紧张素转换酶抑制剂(angiotension converting enzyme inhibitor，ACEI)、β-肾上腺素能受体阻滞剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotension Ⅱ receptor blocker，ARB)和醛固酮受体拮抗剂等药物作为慢性心力衰竭的基础治疗方案，但确诊心力衰竭患者的5年内病死率仍高于50%[2]。沙库巴曲缬沙坦的出现开创了全球慢性心力衰竭治疗的新篇章，其中具有代表性的PARADIGM-HF(Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure)研究证实，与依那普利组相比，沙库巴曲缬沙坦钠使主要复合终点(心血管死亡和心力衰竭住院)风险降低20%，使全因病死率风险降低16%[3-5]。研究表明，沙库巴曲缬沙坦有机会取代ACEI或ARB，作为治疗纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)心功能Ⅱ～Ⅲ级、有症状的射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者的首选药物[3]。现就沙库巴曲缬沙坦在心力衰竭治疗中的临床应用予以综述。

1 沙库巴曲缬沙坦简介

沙库巴曲缬沙坦是首个血管紧张素Ⅱ型受体和脑啡肽酶双重抑制剂(angiotensin Ⅱ receptor neprilysin inhibitor，ARNI)，ARNI是血管紧张素Ⅰ型受体拮抗剂缬沙坦与脑啡肽酶抑制剂前体药AHU377按1∶1结合的复合制剂，缬沙坦阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统，可以减少醛固酮的分泌，导致醛固酮的“保钠、保水、排钾”作用减弱，并且有减轻心力衰竭患者心脏后负荷的作用，还能够降低交感神经兴奋性，减轻心力衰竭症状[6]；AHU377经代谢转化为LBQ657，抑制脑啡肽酶的活性，阻止利钠肽降解，发挥强大的舒张血管、利尿、排钠及降低交感神经张力等作用[7]。血浆中AHU377、LBQ657、缬沙坦分别在服用0.5～1.1 h、1.8～3.5 h、1.6～4.9 h后达到峰浓度，其半衰期分别为4 h、18 h、14 h，因此每日需要给药2次[8-9]。AHU377和LBQ657主要经过肾脏排泄，缬沙坦则85%以上经胆汁排泄，不超过10%经肾脏排泄[10]。2014年10月，加拿大新版心力衰竭指南首次推荐将沙库巴曲缬沙坦应用于心力衰竭患者的临床治疗[11]；随后欧洲和美国分别更新心力衰竭指南，均将沙库巴曲缬沙坦作为HFrEF患者的Ⅰ类推荐，B级证据[12-13]；2018年最新中国心力衰竭指南也做出同样的推荐[14]。由此可见，沙库巴曲缬沙坦在心力衰竭治疗方面的巨大潜力以及广泛的应用前景。

2 沙库巴曲缬沙坦在心力衰竭中的临床应用

2.1用药人群的选择 临床上对于沙库巴曲缬沙坦适用人群的选择，不同的临床研究有各自的纳入标准，PARADIGM-HF研究中主要纳入标准包括： NYHA心功能 Ⅱ～Ⅳ 级；左心室射血分数≤35%[脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)≥150 pg/mL或N端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)≥600 pg/mL或者过去12个月内住院治疗BNP≥100 pg/mL或NT-proBNP≥400 pg/mL]；收缩压≥100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)≥30 mL/(min·1.73 m2)；血钾≤5.2 mmol/L；使用ACEI/ARB类药物(剂量等同于10 mg/d的依那普利)、醛固酮及β受体阻滞剂治疗≥4周的心力衰竭患者[4]。以上试验主要针对慢性稳定性HFrEF患者，基于此项研究，2016年欧洲心力衰竭指南推荐将沙库巴曲缬沙坦作为ACEI/ARB类药物治疗效果不佳患者的替代治疗[12]。但对于未服用ACEI/ARB类药物的患者能否应用，并无相关报道。在2017年美国心力衰竭指南中，除了针对使用ACEI/ARB疗效不佳人群使用沙库巴曲缬沙坦替代外，并不反对对未使用ACEI/ARB患者直接用沙库巴曲缬沙坦治疗[13]。相对于欧美指南，2018年中国心力衰竭指南进一步扩大了适用人群，对于未使用过ACEI/ARB的HFrEF患者，若血压能够耐受，可慎重使用[14]。综上所述，无论是欧美还是中国指南都推荐NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级的HFrEF患者可以使用沙库巴曲缬沙坦。但是美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)规定，NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级的HFrEF患者，血钾≤5.2 mmol/L且无ACEI/ARB使用禁忌证者均可应用沙库巴曲缬沙坦[15]。导致这种差异的主要原因是PARADIGM-HF研究虽然入选的是NYHA心功能 Ⅱ～Ⅳ 级的HFrEF患者，但其中95%以上是NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级的HFrEF患者[5]，因此，对于NYHA心功能Ⅳ级的HFrEF患者，指南并未推荐。

PARADIGM-HF研究入选标准较严格，很大程度上限制了沙库巴曲缬沙坦的临床应用范围。Pellicori等[16]研究表明，在社区慢性HFrEF患者中，根据PARADIGM-HF入选标准，只有21%的患者符合要求，但忽略前期的药物治疗后，应用人群可增加至60%。另一项研究中，Perez等[17]对210例NYHA心功能 Ⅱ～Ⅳ级出院患者进行随访发现，在符合FDA入选标准的人群中，不符合PARADIGM-HF入组标准的患者病情较重(心功能分级较高、收缩压较低、NT-proBNP水平较高、eGFR较低)，且不能使用ACEI/ARB、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂治疗。因此，在临床实践过程中，根据FDA标准使用沙库巴曲缬沙坦时，更应关注疗效的安全性。

PARADIGM-HF研究虽然证实了沙库巴曲缬沙坦在慢性稳定性心力衰竭患者中的疗效和安全性，但对于急性失代偿期HFrEF患者尚未涉及。因此，PIONEER-HF(comParison of Sacubitril/Valsartan versus Enalapril on Effect on NT-proBNP in Patients Stabilized from an Acute Heart Failure Episode)研究纳入了881例急性失代偿期心力衰竭住院患者(射血分数≤40%，NT-proBNP≥1 600 pg/mL或BNP≥400 pg/mL)，当患者血流动力学稳定后，被随机分配到沙库巴曲缬沙坦组(200 mg，每日2次)和依那普利组(10 mg，每日2次)，结果表明，沙库巴曲缬沙坦组降低NT-proBNP的效果优于依那普利组(P<0.001)；在8周时沙库巴曲缬沙坦组出现严重临床事件(死亡、心力衰竭再入院、左心室辅助装置植入或列入移植名单)的概率也低于依那普利组(P<0.001)，因此，急性失代偿心力衰竭患者在血流动力学稳定后也可以使用沙库巴曲缬沙坦[18]。上述研究表明，沙库巴曲缬沙坦在急慢性HFrEF患者中的疗效显著，但对于射血分数保留型心力衰竭患者并未提及。PARAMOUNT(Prospective comparison of ARNI with ARB on Management Of heart failUre with preserved ejectioN fracTion)研究纳入了301例射血分数保留型心力衰竭患者，结果表明，与缬沙坦组相比，在治疗12周后沙库巴曲缬沙坦组患者的NT-proBNP水平显著降低；在治疗36周后沙库巴曲缬沙坦组患者的左心房容积显著降低，NYHA心功能分级也得到了更好的改善[19]。但该研究的样本量较小，主要研究终点也未涉及病死率及再住院率等指标，因此需要进一步研究证实。相信PARAGON-HF(Prospective Comparison of ARNI With ARB Global Outcomes in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction)[20-22]研究结果将会给出答案。

2.2用药时机的选择 关于沙库巴曲缬沙坦服用时机的选择，不同的研究见解不一。在PARADIGM-HF研究中对于之前使用过ACEI类药物的慢性稳定的HFrEF患者，如果转换为沙库巴曲缬沙坦，治疗前应停用ACEI类药物至少36 h且不能与ARB类药物合用；但对于之前使用过ARB类药物的患者，可直接转换为沙库巴曲缬沙坦[23]。但急性失代偿性心力衰竭患者何时使用沙库巴曲缬沙坦缺乏循证依据。TRANSITION(Comparison of Pre-and Post-discharge Initiation of LCZ696 Therapy in HFrEF Patients After an Acute Decompensation Event)研究针对急性失代偿期HErEF患者，在血流动力学稳定后，分别比较了出院前和出院后沙库巴曲缬沙坦应用的疗效情况，该研究共纳入1 002例患者，结果表明，出院前和出院后达到主要和次要终点的患者比例相当，此外，不良事件导致的永久性停药率在出院前及出院后也无明显差异[24-25]。这说明急性失代偿期HErEF患者在住院期间使用沙库巴曲缬沙坦的安全性和耐受性较好。为了进一步探究住院前后使用沙库巴曲缬沙坦的疗效情况，TRANSITION研究公布了入选患者的NT-proBNP和高敏肌钙蛋白T基础水平至出院后10周期间的变化情况，结果表明，在出院前起始治疗组中，NT-proBNP水平在出院时较基础值降低28%，而出院后起始治疗组因为住院期间并未给予沙库巴曲缬沙坦治疗，NT-proBNP水平较基础值则无明显变化[25]。既往有研究发现，NT-proBNP降低与心血管死亡或心力衰竭住院风险降低相关[26]，说明住院早期应用沙库巴曲缬沙坦效果更好，这为住院HFrEF患者尽早使用沙库巴曲缬沙坦提供了有力的证据，从而改善心力衰竭患者的预后。

2.3用药剂量的选择 根据PARADIGM-HF研究，沙库巴曲缬沙坦说明书推荐起始剂量为100 mg，每日2次，前期接受治疗的中、高剂量ACEI/ARB(相当于依那普利≥10 mg，每日2次，或缬沙坦≥80 mg，每日2次)患者，换用沙库巴曲缬沙坦可从100 mg，每日2次开始；对于之前接受过低剂量(相当于依那普利<10 mg，每日2次，或缬沙坦<80 mg，每日2次)治疗的患者，起始给予沙库巴曲缬沙坦时可选择50 mg，每日2次，并注意监测血压变化；对于前期未用过ACEI/ARB治疗、年龄大(≥75岁)或者中度肾功能不全[eGFR为30～60 mL/(min·1.73 m2)]的患者，应考虑起始剂量为50 mg，每日2次；而在重度肾功能不全[eGFR≤30 mL/(min·1.73 m2)]患者中缺乏相关研究数据，应慎用[27]。临床上根据患者耐受情况，剂量应该每2～4周倍增1次，直至达到200 mg，每日2次的目标维持剂量。临床上根据上述指导进行治疗，仍存在很多问题，如使用沙库巴曲缬沙坦后患者的耐受性是否受倍增时间的影响等。TITRATION试验对于心力衰竭患者应用沙库巴曲缬沙坦的倍增时间与耐受性进行了研究，结果表明，沙库巴曲缬沙坦无论是在3周还是6周内从50 mg(每日2次)倍增到200 mg(每日2次)，患者的耐受性均相同，且小剂量缓慢(6周)倍增提高了患者达到靶剂量的概率[28]。另外，沙库巴曲缬沙坦临床应用过程中，由于许多患者因为年龄大，依从性差或者血压偏低等情况，经常达不到目标维持量(200 mg，每日2次)。对于这些达不到目标剂量的患者来说，沙库巴曲缬沙坦能否改善预后目前仍无相关研究。但在一项PARADIGM-HF研究事后分析中发现，与依那普利相比，服用少于目标剂量的患者仍可从中获得更多益处[29]。因此，在临床实际应用中，对于达不到目标剂量的患者，应该在指南指导下进行个性化治疗，逐渐达到患者的最大耐受剂量，从而获得最大收益。

2.4不良反应及疗效监测 沙库巴曲缬沙坦是沙库巴曲和缬沙坦的复合制剂，因此首先所有缬沙坦可能出现的不良反应均应考虑到。在临床上应用沙库巴曲缬沙坦治疗过程中应积极监测血压、血钾、肾功能以及神经源性水肿等指标，如果发生低血压、肾功能损害或高钾血症，应进行原因评估，并进行药物的调整。例如，减少其他非必需降血压药的剂量，调整利尿剂的剂量。在评估患者病情后，也可考虑减量或停用沙库巴曲缬沙坦。如果出现神经源性水肿应立即停用沙库巴曲缬沙坦。值得注意的是，前期没用过ACEI/ARB治疗、高龄或心功能Ⅳ级的患者，在用药初始阶段最好能够住院进行观察，因为这些患者对治疗方案的调整可能会非常敏感，不良事件的发生率也相对较高。此外，有观点认为，长期使用沙库巴曲缬沙坦可能会影响脑内β淀粉酶的降解，从而增加患阿尔茨海默病的风险[30]，因此长期的随访和监测是必要的。

目前临床上主要采用心功能分级、6 min步行试验距离以及NT-proBNP水平判断沙库巴曲缬沙坦治疗后的效果及预后。一项PARADIGM-HF研究的事后分析提示，血尿酸水平与沙库巴曲缬沙坦治疗HFrEF患者的预后具有直接相关性，血尿酸水平越高预后越差[31]。此外，在另一项PARADIGM-HF研究的事后分析中提到，可溶性基质裂解素2可以作为独立的预测指标[32]。因此，随着临床研究的深入，血尿酸、可溶性基质裂解素2水平可作为沙库巴曲缬沙坦疗效的监测指标。

3 小 结

沙库巴曲缬沙坦的规范应用能使更多心力衰竭患者从中获益，从而改善预后。但关于沙库巴曲缬沙坦的临床应用仍存在很多不足：①在用药人群选择上，目前临床研究主要针对HFrEF患者，射血分数保留型心力衰竭患者和射血分数中间值心力衰竭患者还有待进一步研究；②在用药时间选择上，虽然TRANSITION研究前期结果认为患者出院前或出院后使用沙库巴曲缬沙坦耐受性的差异无统计学意义(P=0.099)[25]，但未涉及出院前后病死率及再住院率的比较；③在用药剂量选择上，临床实践中并不能完全按照说明书推荐的方案进行剂量逐渐倍增，需要根据临床实际情况个性化改善倍增方式。相信随着沙库巴曲缬沙坦价格的降低，临床应用将更加广泛。