磁共振评估心肌梗死再灌注后心肌内出血的研究进展

2020-02-14刘冬月曹丰

解放军医学杂志 2020年8期

刘冬月，曹丰

1解放军医学院/解放军总医院第二医学中心国家老年疾病临床医学研究中心，北京 100853；2解放军总医院心血管内科，北京 100853

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是由于各种原因导致冠状动脉(以下简称冠脉)的急性闭塞引起心肌不同程度的坏死[1]，其标化发病率为(45～65)/10万，总体死亡率呈上升态势[2]。血管再通术可通过尽快恢复闭塞心外膜冠脉的再灌注而降低病死率[3-5]。然而，冠脉再通术后6周及 1年仍有30%及21%的冠心病患者存在心绞痛症状[6]，术后1年及5年出现心力衰竭的比例分别达14%[7]及21%～32%[4,8]。因此，对于AMI患者的管理目标正在从以降低病死率为主转向以改善生存质量为主，再灌注治疗的重心也逐渐从心外膜冠脉扩展到心肌细胞及冠脉微血管[9]。

心外膜冠脉血流虽然恢复，但心肌组织未得到有效灌注，这一现象被称为冠脉无复流或冠脉微血管功能障碍[10]，是缺血再灌注损伤的一种形式[11]。严重的冠脉微血管功能障碍可引起毛细血管内皮细胞连接破坏，红细胞漏出至血管外，称为心肌内出血(intramyocardial hemorrhage，IMH)[12]，又称为出血性心肌梗死。AMI后的心肌细胞损伤与IMH可能互为因果，进一步加重局部心肌细胞的缺血，导致心肌梗死范围扩大[13]，促进AMI后左室重构及心力衰竭的发生。然而，早期由于缺乏有效的IMH在体评估技术，致使AMI后IMH的临床研究相对滞后。心血管磁共振(cardiovascular magnetic resonance，CMR)可利用红细胞裂解产生的含铁代谢物对局部心肌组织产生的顺磁性效应，实现对IMH的在体评估，动态监测IMH对心室结构及功能的影响。本文旨在对CMR评估AMI再灌注后IMH的研究进展进行综述。

1 AMI再灌注后IMH的病理生理表现

AMI后发生IMH的病例最早报告于1974年，Bresnahan等[14]在犬缺血再灌注模型中发现，心肌梗死的范围扩大与IMH相关。此后，多个缺血再灌注模型动物实验[15-16]及心肌梗死患者的尸检报告[17]均观察到了IMH，显微镜下可见血管内皮细胞完整性遭到不同程度的破坏[16]，红细胞漏出至血管外[15]。IMH仅发生于心肌坏死区域[15-17]，尤其是心内膜下心肌[16]。IMH的范围与冠脉阻塞时间(缺血时间)、心肌缺血坏死的范围呈正相关，而与侧支循环血流量呈负相关[15,18-23]。

2 AMI再灌注后IMH的磁共振成像

2.1 方法 IMH的磁共振成像方法包括自旋回波序列产生的T2信号、梯度回波序列产生的T2*信号及相应的定量技术T2mapping和T2* mapping。急性心肌损伤引起的心肌水肿在T2加权(T2weighted，T2W)图像上表现为均一的高信号，而心肌出血区域红细胞裂解使得氧合血红蛋白先后经代谢形成还原血红蛋白、高铁血红蛋白及含铁血黄素，上述代谢产物具有顺磁性效应，可缩短邻近组织的T2弛豫时间，在T2W图像上表现为相对低信号。Lotan等[24]采用犬缺血再灌注模型证实，IMH在T2W图像上表现为高信号包裹的低信号核心，该低信号核心区域与组织学的心肌出血范围高度相关(r=0.96，P<0.01)，而T2W图像上表现为均一高信号者在组织病理检查中未见心肌出血的证据。

鉴于梯度回波序列产生的T2*信号对含铁代谢产物引起的磁场不均匀性更敏感，有利于评估IMH。Asanuma等[25]率先报道了T2*信号评估IMH与术后1个月室壁运动积分改善的相关性。van den Bos等[26]则应用猪缺血再灌注模型从组织病理学角度证实了T2*信号评估IMH的合理性。Kali等[27]应用猪缺血再灌注模型发现，心肌出血区域及无出血梗死区域的T2值高于远处正常心肌区域(分别升高23%及45%)，而心肌出血区域的T2*值低于远处正常心肌区域(约降低40%)，无出血梗死区域的T2*值略高于远处正常心肌(约升高8%)，提示T2*信号对心肌水肿相对不敏感，比T2信号更适合用于IMH的检测。由于T2*信号受磁场强度的影响，目前推荐在磁场强度1.5T下评估，以T2* mapping值<20 ms作为IMH的参考标准[28]。AMI再灌注后急性期(定义为2～9 d)T2W-IMH、T2* mapping-IMH的发生率分别为10%～60%[21]、23%～42%[20,22]。

由于AMI再灌注后的水肿及相应区域的T2值在急性期呈现双峰动态变化[29]，且T2*值具有一定的T2依赖性，Rossello等[30]应用T2*和T2*的衍生指标R2*(R2*=1000/T2*)及R2'(R2'=1/T2*－1/T2)在猪缺血再灌注模型中评估其与组织病理学IMH的关联强度，结果显示，R2'、R2*及T2*与IMH的相关系数分别为0.72(P=0.008)、0.69(P=0.013)及-0.50(P=0.085)，多重线性回归分析结果显示，R2*值与IMH及水肿相关，而R2'值与IMH相关，提示R2'检测IMH的准确性可能优于R2*及T2*。但R2'及R2*检测AMI患者IMH的价值尚待进一步研究。

2.2 影响因素 AMI再灌注后IMH的磁共振成像在急性期呈现出动态变化。Carrick等[31]前瞻性纳入30例ST段抬高型心肌梗死(ST-elevated myocardial infarction，STEMI)患者，于经皮冠脉介入术(PCI)后4～12 h、3 d及10 d进行CMR扫描，结果显示，T2*mapping-IMH的发生率分别为23%、43%及33%，其中13例患者在上述3个时点均存在IMH，IMH范围在上述3个时点呈动态变化，分别为2.7%(0.0%，5.6%)、7.0%%(4.9%，7.5%)及4.1%(2.6%，5.5%)，差异有统计学意义(P<0.001)。Fernández-Jiménez等[29]分别在猪缺血再灌注(缺血时间为40 min)后2 h、1 d、4 d及7 d进行CMR扫描，结果显示，T2-IMH的范围分别为(0.2%±0.5%)、(4.3%±1.8%)、(4.4%±1.9%)及(1.4%±1.4%)。上述研究结果表明，IMH在缺血再灌注后急性期呈现先进展后逐渐吸收的动态变化，在24～72 h达峰值，目前多在血运重建后2～7 d评价IMH[19-21,27,32-33]。

AMI再灌注后IMH及微血管阻塞(microvascular obstruction，MVO)的磁共振成像存在一定程度的重叠。AMI再灌注后出现MVO的患者可能出现IMH，也可能不出现IMH，而IMH患者几乎均同时存在MVO[20-21]，且IMH与MVO的位置及形态范围高度相关[32,34]。Borlotti等[35]采用首过灌注(first pass perfusion，FPP)法评估心肌血流量，进一步证实AMI患者PCI术后急性期(术后1～3 d)MVO区域心肌的微循环功能障碍在术后6个月是部分可逆的，而MVO+IMH区域心肌的微循环功能障碍是不可逆的。Robbers等[32]应用猪的心肌缺血再灌注模型进行研究发现，经典的延迟强化扫描(late gadolinium enhancement，LGE)评估的MVO在组织病理学上表现为出血，HE染色及CD31染色图像上表现为血管内皮细胞严重受损而无完整的毛细血管结构。这一研究结果提示，LGE T1加权图像上高信号区域中的低信号核心区域被定义为“MVO”可能并不准确，而周围高信号区域在组织病理学上表现为毛细血管结构完整伴微血栓形成，才是真正的“MVO”。因此，该研究者提议用“微循环破坏(microvascular destruction)”或IMH描述LGE T1加权图像上的低灌注核心区域。

3 CMR评估AMI再灌注后IMH的临床应用

3.1 IMH对左室不良重构的预测价值 CMR评估的IMH可预测AMI再灌注后4～6个月的左室不良重构。Ganame等[36]以术后4个月的左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左室舒张末容积(left ventricular diastolic volume，LVEDV)及左室收缩末容积(left ventricular systolic volume，LVESV)较基线的变化值为连续变量定义左室不良重构，经多重线性回归证实T2-IMH是左室不良重构的独立预测因素[36]。然而，LVEF及左室容积的变化值并不一定有临床意义。Husser等[34]及Carrick等[20]先后以术后6个月的LVEF≤40%及LVEDV较基线扩大≥20%定义左室不良重构，经logistic回归分析发现，T2-IMH及T2*mapping-IMH是AMI患者再灌注后6个月左室不良重构的独立预测因子，比值比(odds ratio，OR)分别为1.54(95%CI 1.15～2.07，P=0.004)及2.64(95%CI 1.07～6.49，P=0.035)。

3.2 IMH对远期不良预后的预测价值 CMR评估的IMH可预测AMI后远期主要心血管事件(major cardiovascular events，MACE，主要定义为心源性死亡、再次心肌梗死或需要住院的心力衰竭)，然而，鉴于IMH与MVO高度相关，这种预测价值是否独立于心肌梗死面积或MVO，仍存在一定争议。

不同临床研究结论的差异可能主要来自对MVO及IMH变量的处理方法。多数研究将MVO及IMH在AMI再灌注后急性期的出现与否作为二分类变量，利用Cox比例风险回归模型探究MVO及IMH与远期MACE之间的关联性。Eitel等[23]及Amabile等[21]同时评估了AMI患者再灌注后的LGEMVO及T2-IMH，结果显示，T2-IMH而非LGEMVO或LGE-梗死面积是远期MACE的独立预测因素，HR分别为2.04(95%CI 1.01～4.16，P=0.04)及2.8(95%CI 1.2～5.8，P=0.02)。Carrick等[20]研究证实，T2* mapping-IMH而非T2mapping-IMH或LGEMVO是术后28个月内出现MACE的独立预测因素(HR=5.89，95%CI 1.25～27.74，P=0.025)，但该研究未进行LGE-梗死面积的校正分析。Reinstadler等[22]的研究显示，T2* mapping-IMH而非LGE-MVO或LGE-梗死面积是术后1年内出现MACE的独立预测因素(HR=3.1，95%CI 1.2～7.7，P=0.013)，可增高包括LVEF、LGE-梗死面积、MVO等CMR参数构成的模型对术后1年MACE事件的预测效能，净重分类改善指数(net reclassification improvement index，NRI)为0.42(95%CI 0.11～0.73，P<0.05)。Husser等[34]将MVO及IMH累及的节段数目看作连续变量，应用Cox比例风险回归模型分析MVO及IMH与远期MACE的关联，结果显示，T2-IMH而非LGE-MVO或LGE-梗死面积是术后35个月内出现MACE的独立预测因素(HR=1.17，95%CI 1.03～1.33，P=0.01)。然而，T2-IMH联合LGE-梗死面积并不能增高LGE-梗死面积对远期MACE的预测效能(ROC曲线下面积分别为0.744及0.734，P=0.6)。

3.3 CMR评估AMI后IMH的潜在治疗价值心肌梗死后出现IMH，不仅反映冠脉微血管损伤的严重程度，也可引起局部心肌组织内的铁沉积，通过促进炎症反应加重心肌细胞损伤。Ghugre等[13]通过将胶原酶与缺血再灌注模型结合，制备猪的心肌梗死模型、出血性心肌梗死模型及出血模型，结果显示，IMH可通过促进以巨噬细胞聚集为主的炎症反应，导致术后24 h的梗死面积扩大。Kali等[37]通过免疫组化及质谱分析发现，急性期IMH可导致梗死区域心肌内的慢性铁沉积，后者可促进巨噬细胞聚集。Carberry等[38]则在一项纳入203例STEMI患者的研究中发现，44例(22%)患者于术后6个月持续存在铁沉积(定义为T2*mapping＜20ms)，与术后6个月左室不良重构(定义为LVEDV较基线扩大≥20%)相关(OR=21.10，95%CI 10.92～31.27)，并可预测术后4年的MACE(HR=3.24，95%CI 1.09～9.64)。

IMH产生的铁沉积也可作为治疗靶点。Behrouzi等[39]首次在猪缺血再灌注损伤模型中应用铁螯合剂(去铁酮)进行干预，术后4周复查CMR并进行组织病理学分析，结果显示，铁螯合剂治疗组的梗死面积及LVEF与对照组比较差异均无统计学意义，但铁螯合剂治疗组的左室不良重构程度(定义为LVEDV扩大)轻于对照组(P<0.001)，而梗死心肌组织内的铁含量与对照组比较无明显变化，仅含铁团簇直径较对照组缩小，提示该铁螯合剂可有效去除铁沉积的结论值得商榷。该研究的主要结果呈阴性的另一个原因，可能与其观察的时间较短有关。