张琳琳，贾 维*，郑翠侠

（1.上海中医药大学附属上海市中西医结合医院，上海 200082；2.上海市杨浦区中心医院，上海 200082）

癌症（恶性肿瘤）是全球最严峻的公共健康问题之一。已成为世界范围内首要的疾病致死原因，极大的威胁着人类的健康和生命。据国际癌症研究中心发表的全球癌症统计报告显示：2018 年全球新增癌症18 078 957 例，发病率达到236.9/10 万。肿瘤亦为临床难治病，2018 年新增癌症死亡人数9 555 027 例，死亡率达125.2/10 万[1]。据预测，到2030 年，每年将有3 000 万人死于癌症[2]。大量研究发现：抗氧化应激信号通路Keap1-Nrf2/ARE 与多种肿瘤的发生发展密切相关[3]。且有多项研究表明我国传统中草药及提取物在调控Nrf2，防治肿瘤方面有着独特的优势。

1 Keap1-Nrf2/ARE 通路

Keap1-Nrf2/ARE 信号通路是迄今为止发现的最为重要的内源性抗氧化应激信号通路，同时也是维持细胞内氧化还原稳态的中枢调节者。包括Nrf2、Keap1、ARE 三个主要成员，其中Nrf2 是CNC（cap'n'collar）家族中活性最强的转录因子,包含7 个Neh（Nrf2-ECH homology）同源结构域，即Neh1-Neh7，共同调控Nrf2 稳定性及转录活性[4]，其中Neh2 能够通过DLG和ETDE 基序与Keap1 的Kelch 结构域结合，进而降解Nrf2，实现对Nrf2 活性调控。Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白-1（Keap1）是一个富半胱氨酸的蛋白质，是Cul3 依赖的E3 泛素连接酶的底物调节蛋白，其与Nrf2 连接后，对Nrf2 的活性起到负向的调节作用[5]。

生理状况下，Keap1 在细胞质中以二聚体形式与Nrf2 结合，使之成为E3 泛素连接酶的适配底物，促进Nrf2 泛素化，进而被26S 蛋白酶体降解，使Nrf2 处于一种非活性状态。当受到外界有害刺激及氧化应激时，Nrf2 与Keap1 解离和释放，同时减弱Keap1 介导的蛋白酶对Nrf2 的降解作用[6]。……