崔曼曼，马晓飞，胡家丽，胡丽霞，张磊昌

1 江西中医药大学临床医学院 江西南昌 330004

2 江西中医药大学附属医院肛肠科 江西南昌 330006

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）为常见恶性肿瘤之一，在恶性肿瘤中发病率及死亡率均较高[1]。CRC的发生、发展与多种因素相关，包括遗传因素、精神压力、饮食结构等[2]。也有研究表明，结直肠癌患者肠道菌群的数量及种类均发生了变化[3-6]。正常情况下，肠道菌群对维持肠道内环境稳态有重要作用，对机体进行正常生命活动具有重要的影响，肠道菌群失调可能引发一系列的不适或疾病，而粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）可以通过将健康供体的粪便作用于受体消化道来达到治疗目的，是调节肠道菌群失衡的方法之一。本文围绕与CRC相关的FMT研究现状综述如下。

1 FMT的应用与发展

在东晋医学家葛洪编写的《肘后备急方》中已有“野葛芋毒、山中毒菌欲死者：并饮粪汁一升，即活”的描述[7]，这是我国医学史上对粪汁应用的已知的最早记载。1958年Eiseman等报道，对4例伪膜性肠炎患者进行治疗时将患者各自健康家属的粪便制成粪水用来灌肠[8]，此为现代早期报道FMT参与治疗获得成功的案例。2013年，Van Nood等[9]的研究证实，FMT对复发性艰难梭菌肠炎的治疗效果优于万古霉素，这一研究结果使得FMT得到了医学界更为广泛的关注[10]。经过多年的发展与临床应用，目前复发性艰难梭菌感染（Clostridium difficile infection，CDI）成为其公认适应证，FMT已经被列入CDI的治疗指南[11]。FMT还被应用于炎性肠病、肝性脑病、慢性便秘、肥胖症等的治疗[12-15]。此外，2018年NatureMedicine杂志发表的一篇病例报告显示，经粪菌移植后，两名癌症患者因免疫治疗引起的结肠炎得到显著缓解[16]，这一现象也增进了人们对于将FMT应用于癌症相关研究的兴趣。

2 肠道菌群、FMT与CRC的相关性

Cao等[17]将经过脱氧胆酸（一种可致癌的次级胆汁酸）处理Apcmin/+小鼠的粪便肠道菌群移植到另一组受体Apcmin/+小鼠，结果显示FMT增加了受体小鼠肠道菌群多样性，激活了与肿瘤发生有密切关系的Wnt/β-catenin信号通路。Wong等[18]将结直肠癌患者和健康供体的粪便样本移植到无菌小鼠和常规小鼠（经抗生素干预后，用偶氮甲烷处理以诱发结肠癌），发现移植结直肠癌患者粪便的小鼠结肠息肉数量、肠道异型增生程度和增殖细胞（Ki-67阳性）水平增加，炎性标志物水平、结肠Th1细胞和Th17细胞的比例升高，提示移植结直肠癌患者的粪便对无菌小鼠与经诱癌处理的小鼠均存在促进结肠癌发生的作用。此外，肠道菌群失衡可能通过诱发异常的炎性反应、改变结肠局部免疫微环境来发挥其致癌作用，而炎症可能与CRC的进展有关[19-21]。Rosshart等[22]将野生小鼠肠道菌群移植到实验小鼠，发现重组后的实验小鼠对突变或炎性作用诱发的结肠癌变有较好的抵御作用。

CRC患者肠道菌群数量及丰度表现出的差异提示结直肠癌的发生可能与肠道菌群失调有关，目前多关注于细菌方面的研究。Wang等[23]研究发现，结直肠癌患者粪便的菌群构成及数量与患病前相比有明显改变，如厚壁菌门占比上升、拟杆菌门占比下降等。另有研究显示，链球菌属的牛链球菌与结肠癌的发生有关[24-25]。赵浏阳等[26]认为，核梭杆菌可以作为结直肠癌诊断的非侵入性生物标记物。Yu等[4]在对不同人种的粪便菌群进行分析后认为，结直肠癌相关微生物失调的特征可能具有普遍性。在健康肠道中，真菌和细菌之间存在着复杂的生态网，CRC患者的肠道真菌分布也表现出相应的特征。Coker等[27]观察到，真菌类的酵母菌以及就物种水平而言的斯达氏油脂酵母、酿酒酵母在CRC患者粪便中大量减少。Wang等[28]检测并分析了结肠炎相关性肠癌（colitis-associated cancer，CAC）模型小鼠在FMT治疗前后粪便肠道菌群的变化，结果显示FMT对CAC疾病进展中粪便肠道菌群的组成比例和多样性有一定的调节作用。由此，在基础研究层面推测FMT对CRC患者肠道菌群的调节可能存在积极影响。

3 FMT在CRC放化疗/免疫治疗患者中的应用前景

正常情况下，肠黏膜与肠道菌群共同作用，防止病原体、外来抗原及其他不利因素给机体带来的影响。Chang等[29]向小鼠种植CT26细胞建立结肠癌模型，模型小鼠接受FOLFOX干预后诱发了结肠黏膜损伤，将健康的BALB/c小鼠供体的粪便经处理后移植到模型小鼠，发现可减轻模型小鼠的腹泻及结肠黏膜损伤，推测其中的作用机制可能涉及到与模型小鼠肠道菌群有关的TLR-MyD88-NF-κB信号通路。此外，放射治疗可引起放射性肠炎，对CRC患者来说也是需要重点关注的问题。在已有的动物实验中发现，将健康小鼠供体的粪便经处理后移植到辐照后的小鼠中可提高其存活率，改善其肠上皮完整性及肠道功能，由此，在基础研究层面认为FMT或可减轻因放疗导致的肠道毒性反应并改善患者的预后[30]。

肿瘤免疫治疗的发展给多种恶性肿瘤的患者带来了福音。但在接受免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）治疗的患者中，可发生ICI相关性结肠炎。而已有初步的研究报道显示，FMT在缓解ICI相关性结肠炎症状方面获得了临床成功，重建了肠道菌群多样性并提高结肠黏膜调节性T细胞的比例[16]，这可为发生ICI相关性结肠炎的CRC患者的治疗提供新的思考方向。

4 与CRC相关的FMT研究面临的挑战

有报道显示，FMT技术是安全的，应用前景可期[31]。但这项技术在实际应用当中仍存在不少问题有待进一步解决，诸如供体筛选、标准化生产、长期的疗效追踪及循证医学证据的建立等[32]。近年来，虽然与CRC相关的FMT研究得到了一定的关注，其中涉及到疾病的发生与其相关的干预，但发表的研究报道仍然较少，且大部分的研究与初步探索仅停留在理论研究及动物实验层面，临床应用研究报道少。至于大规模的临床试验，除研究群体的入组问题外，还受到医学伦理、人文、经济、流程管理等多方面的条件制约，FMT在CRC等疾病治疗中的规范化、制度化以及安全性管理工作的进一步落实依旧任重道远。

5 小结

CRC的发生可能与肠道菌群变化有关，而FMT是调节肠道菌群失衡的可利用方式，对于减轻CRC放射或药物治疗后所引发的不良反应也有一定的潜在效用。目前，已有的与CRC相关的FMT研究为更进一步的探索提供了新的思考方向，而付诸临床的实际应用则仍旧面临着不少挑战。相信随着人们对CRC发病机制的更全面探索与对肠道菌群作用的进一步认识，加之FMT技术的安全发展，将会为FMT应用于CRC患者治疗的系列临床实践提供更多的有效性与安全性支持依据。