陈新英 崔晓娟 李然立 孙 芸 田红军 禚传君 李 洁

幻视和幻听两个重要症状同时出现在精神分裂症患者中的终生罹患率高达30%，幻视和幻听共同存在时，患者的认知功能损害更重。视觉幻觉往往伴随更严重的脑结构损害，视觉幻觉和听觉幻觉存在交互恶化现象。国内外研究还提示从枕叶到视觉和听觉皮层神经环路的结构和功能损害是视觉幻觉和听觉幻觉共同的脑神经损害特征，且与认知损害明显相关。上述研究结果提示：精神分裂症患者视觉幻觉和听觉幻觉存在共同的和症状特异性脑神经环路损害。探寻视觉幻觉和听觉幻觉共同的和症状特异性脑神经环路特征，将有助于探寻新的优化治疗靶点，尽早实施个体化治疗，减轻视听幻觉对患者的持续损害。多角度探寻视觉幻觉和听觉幻觉的脑神经共性和特异性损害特征，探寻治疗策略的疗效与脑神经环路演变的关系，探寻潜在治疗新靶点，采用机器学习技术建立早期疗效预测模型，为早期个体化治疗策略的制定提供客观科学依据，已经成为未来几年国际热点科学问题，针对此问题，本文回顾既往文献，对此科学问题的研究背景和未来方向综述如下。

1 幻听和幻视在精神分裂症患者中的共罹患流行病学研究现状

根据基于症状学流行病学研究报告，幻视在精神分裂症患者中终生罹患率高达37%，幻听症状的终生罹患率为88%。83%～97%的具有幻视症状的精神分裂症患者同时具有幻听症状。更为严重的是，精神分裂症患者中，幻视和幻听两个症状同时出现的症状共罹患率高达30%，尤其是在首发精神分裂症患者中更为常见[1]。另有研究报告，幻视和幻听两个症状共罹患时，患者的认知功能表现更差，恶化患者的预后[2]。近年来多项研究提示，幻视和幻听症状共罹患的精神分裂症患者可能存在特异性症状相关性脑表征，两个症状共同罹患会导致患者的预后恶化，需要进行早期精准预防。例如，Green MF等[3]2019年刊文报告，作为两个最重要的感觉系统，视听觉系统紊乱及其导致的认知功能下降，是导致精神分裂症患者预后恶化的重要因素，必须探寻其神经机制，探寻潜在治疗靶点，以期改善患者预后。

2 精神分裂症患者幻视和幻听共罹患脑影像学研究的重要性

Pienkos E等[4]2019年刊文指出，尽管从1985年就有精神分裂症患者幻视-幻听与认知功能和脑影像学特征关系的研究，但是，关于幻视和幻听两种症状共罹患时对大脑所造成损害的影像学特征尚未得到完整刻画。在精神分裂症视觉障碍(包含幻视症状)研究领域，Silverstein SM[5]对既往关于精神分裂症视觉紊乱的研究进行了综述，在这篇著名综述中，提到未来关于精神分裂症视觉障碍研究的10个热点问题，在这未来的10个热点研究问题中，提及要持续推进幻视与幻听等其他精神病性症状相互作用的研究。同时，国际幻听研究联盟(International Consortium on Halluci-nation Research，ICHR)也提出了关于幻听研究的10个热点问题，其中也提及要大力推进幻听和幻视等其他精神病性症状交互作用的研究[6，7]。Cachia A等[8]于2020年刊文指出精神分裂症患者的视觉紊乱，尤其是幻视存在特异性脑表征，并且幻视更加重了精神分裂症患者的认知功能损害。2020年，Zhuo C等[9]的小样本研究发现幻视和幻听共罹患时，脑灰质结构和功能代偿呈现为倒U型改变。

3 精神分裂症幻视症状的脑影像学研究现状

有研究显示顶叶和枕叶的视觉皮层加工区受损后，患者经常出现幻视症状，其中涉及的脑区包括前额叶、前扣带回、运动前回和小脑皮质等自上而下的相关环路，上述环路的结构和功能失调导致患者将内部视觉或听觉信息错误处理，形成幻视[10]。有假说认为：由于大脑的视觉处理和认知处理过程存在功能性失调，来自视觉处理和认知后期的反馈信号处理不及时甚至是缺乏处理，导致大脑可能为填补视觉信息空白而产生幻视[11]。基于认知科学的研究发现幻视与自上而下的认知处理机制有关，基于脑影像学的研究显示具有幻视的患者存在大脑结构和功能改变以及脑网络改变，同时伴有视觉通路(包括视觉皮层和视网膜等结构)的退行病变[12]。Carter R等[13]报告幻视与脑皮层早期发育有关。Mondino M等[14]刊文报告大脑“实时监测”过程失调，与精神分裂症患者的幻视有关。Bernardin F等[15]刊文报告视网膜神经节细胞功能障碍和视觉皮层功能异常与精神分裂症患者的幻视症状存在关系。Aynsworth C等[16]刊文报告“生动的心理意象(Vivid Mental Imagery)”与“实时监控过程”紊乱是精神分裂症患者幻视症状的潜在原因之一。Stephan-Otto C等[17]刊文报告，采用功能磁共振技术发现右侧梭状回功能异常与精神分裂症患者幻视症状有关。综上所述，尽管近几年关于精神分裂症患者幻视症状的神经机制研究有所增加，但是正如Silverstein SM[5]刊文所呼吁，关于精神分裂症患者幻视症状的神经环路尚未完全解析，要采取脑成像技术刻画精神分裂症视觉紊乱，尤其是幻视症状的神经机制，推进对幻视症状神经机理的研究，同时，也需要推进对于幻视症状疗效相关的神经环路变化的研究。

4 精神分裂症幻听症状的脑影像学研究现状

近年来多项研究均报告具有幻听症状的精神分裂症患者左半球大脑灰质损害明显，损害区域主要为额叶、颞叶、顶叶、岛叶和颞顶联合区。除灰质损害外，具有幻听症状的精神分裂症患者脑白质损害也极为明显，主要表现为胼胝体、上纵束-下纵束、弓状束受损严重[18～20]。最近的一项研究显示言语性幻听在6类不同分类的精神障碍中，具有共同的和不同的脑灰质和白质损伤模式，其中，以精神分裂症患者的损伤模式最为严重，灰质和白质均呈现出从上到下，从后到前的受损模式[21]。不同研究显示具有言语性幻听症状的精神分裂症患者影像学存在异常表现[22]：包括双侧丘脑和海马旁回低频振幅升高现象，右背外侧前额叶局部一致性存在升高现象[23]，右侧壳核与左背外侧前额叶和左侧布洛卡区的功能连接增强现象[24]，前扣带回-岛叶-语言相关脑区功能连接出现紊乱[25，26]。基于效应连接技术的研究报告具有幻听的精神分裂症患者出现默认网络效应连接失调[27]。也有研究报告丘脑-听觉皮层-海马区效应连接失调以及颞中回和语言相关网络间的效应连接失调是精神分裂症患者幻听症状的特异性脑表征[28,29]。海马网络、中央执行网络、感觉联合皮层-纹状体网络、凸显网络等多个大脑网络的功能紊乱是幻听症状的脑表征[30]。另有研究显示顶叶记忆网络功能异常与首发未用药精神分裂症患者的言语性幻听症状存在关联[31]。也有研究显示具有幻听症状的慢性精神分裂症患者存在特异性血流紊乱，提示幻听症状与脑血流紊乱有关[32]。综上所述，虽然关于幻听的脑影像学研究取得了一定的研究成果，但是多数研究都是横断面研究，其长期疗效的神经机制尚未完全刻画，正如Craig TK等[33]刊文所呼吁：要加强幻听领域的纵向研究，以便揭示幻听的脑影像学特征演变轨迹，探寻精准治疗靶点，为早期优化治疗提供客观科学依据。

5 幻视和幻听共同罹患的精神分裂症患者脑影像学研究现状

Zmigrod L等[34]对既往基于任务态脑成像技术的精神分裂症患者幻视和幻听研究做了Meta分析，其结果显示具有幻视症状的精神分裂症患者经常伴有舌回、梭状回、背侧楔叶和背侧楔前叶神经功能活动异常，而具有幻听症状的精神分裂症患者，则呈现出布洛卡区和威尼克区、岛叶、内侧颞叶、旁扣带回、内侧前额叶皮质等脑区功能活动异常。在幻视症状与幻听症状共同存在的精神分裂症患者中，当幻视症状严重程度大于幻听症状时，患者脑区表现为视觉处理皮层功能异常，包括舌回、枕叶和楔叶；当幻听症状严重程度大于幻视症状时，患者脑区表现为语言处理环路神经活动异常，主要表现在颞上回、威尼克区和右侧布洛卡区。Rolland B等[35]用静息态功能磁共振技术，发现与只存在幻听症状的精神分裂症患者相比，幻视和幻听共存的精神分裂症患者伏隔核-双侧岛叶-壳核-海马旁回-腹侧被盖区功能连接亢进。Amad A等[36]的研究显示，与仅有幻听症状的精神分裂症患者相比，幻视症状和幻听症状同罹患的精神分裂症患者海马复合体(海马和海马旁回区域)与内侧前额叶-尾状核环路的功能连接增强，而仅具有幻听症状的患者则表现为海马复合体与丘脑环路的功能连接增强。Amad A等[37]采用基于纤维束追踪空间统计分析(Tract-Based Spatial Statistics，TBSS)技术发现在幻视和幻听症状并存的精神分裂症患者中，海马复合体到视觉皮层的白质连接增强，包括后钳与内侧额枕束；幻视和幻听症状并存的精神分裂症患者中，海马体积增大。最近的小样本研究显示当幻视与幻听共存时，幻视的严重程度与脑灰质体积损害相关，代偿性功能连接密度变化也与幻视症状的严重程度相关，灰质体积损害呈倒U型表现；而视网膜损害却未表现出差异[9]。另一项随访研究还显示具有视觉障碍(含有幻视样本)的精神分裂症患者在接受抗精神病治疗3年后，虽然其他精神病性症状好转，但视觉障碍症状反而加重，视觉皮层萎缩高达3.45%，而视网膜厚度萎缩最大程度为15%，视觉皮层和视网膜厚度萎缩与视觉障碍症状加重相关[38]。另一项研究显示视觉障碍(包含幻视症状)与幻听症状共存的首发精神分裂症患者的视觉皮层厚度和视网膜均存在明显损害，且比单纯存在视觉障碍患者和单纯存在幻听的精神分裂症患者的损害都严重，提示视觉障碍和幻听症状可能存在交互恶化机制[39]。综上所述，既往关于精神分裂症视觉和听觉处理过程损害的文献显示丘脑枕核、丘脑后外核等脑区的代谢率降低、体积减小、形态改变可能是精神分裂症患者幻视和幻听症状的共同通路。

6 开展幻视和幻听共罹患的精神分裂症患者脑影像特征的未来研究趋势

Clark ML等[1]、Green MF等[3]以及Kahn RS[40]多位教授均强调在未来的研究中，要深入开展刻画幻视和幻听症状共罹患时对精神分裂症患者的脑损害情况的研究，亟需大力推进基于脑损害特征的疗效预测指标体系研究，以便将治疗关口前移，在最大程度上改善目前预后欠佳的现状。众所周知，要想实现治疗关口前移，首先必须开发疾病的早期定性诊断分类模型以及疗效预测模型。近年来，随着机器学习技术的高速发展，关于精神分裂症定性诊断和症状严重程度定量分析的研究取得了很大的进展，特别是随着人类脑连接组学计划的开展，对精神疾病脑连接组学的研究也取得了很大的进展。例如，Dwyer DB等[41]刊文报告采用独立监督机器学习技术，可以预测精神疾病的预后。另有研究显示采用不同类别的机器学习技术，可以深度刻画精神分裂症的脑病理特征以及不同症状特征的精神分裂症患者脑病理特征[42～44]。正如de Pierrefeu A等[45]所言，采用这些症状特异性病理特征开发新策略，可以为难治性幻觉的个体化治疗提供科学依据。然而，截至目前，作为精神分裂症重要症状之一的幻视，罕有关于幻视脑病理特征及其分类或者预测模型的研究报告。更需要关注的是，既往研究已经证实了幻视和幻听在精神分裂症患者中共罹患率高达30%，且幻视与幻听会存在交互恶化，进而引起认知功能持续恶化，造成患者预后恶化；然而，关于幻视和幻听共罹患的脑影像特征及其分类或者预测模型的研究报告更是极为罕见，亟需加强此领域的研究。基于上述背景，在未来几年，亟需开展以下几个科学问题的研究：(1)采用多模态脑影像技术，深入探寻幻视和幻听两种症状共罹患时脑损害的演变模式，刻画脑损害轨迹，探寻治疗靶点，为个体化精准治疗和精准预防提供客观科学依据；(2)融合脑影像与机器学习技术，深入探寻幻视和幻听共罹患并导致认知恶化的脑病理特征，基于提取到的特异性脑病理特征，构建基于早期脑影像资料的精准诊疗分类和预测模型，为此类患者的早期靶向治疗以及提高难治性患者的疗效，提供科学依据。