王哲轩，王恩鑫，夏冬东，白 苇，王秋和，袁 洁，李晓梅，牛 静，郭文刚，李 凯，殷占新, 韩国宏

空军军医大学西京消化病医院 消化介入科, 西安 710032

Child-Pugh评分系统常规运用于评估伴有慢性肝病的肝细胞癌(HCC)患者的疾病严重程度和预后，对确定患者HCC治疗方式选择起着核心作用，因此其也是巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期系统的基石[1]。 然而，在这种情况下应用Child-Pugh评分系统已经超出了最初的适应人群，并且在进行评估时引入了腹水和肝性脑病这些相对主观的因素[2-3]。

Johnson等[4]最近提出了一个基于Alb和TBil水平来评估肝功能的新模型，称为ALBI评分。ALBI评分只运用了这2个客观指标对肝癌患者的肝功能进行分层，使得临床应用更加方便；尤其是对于Child-Pugh A级的患者，ALBI评分仍然能够进一步对肝功能进行细致的分类，对指导患者的治疗选择尤其重要[5]。ALBI的临床适应性已在多个国家和地区的患者中得到普遍的验证[6-10]。

根据当前的治疗指南，肝动脉化疗栓塞术(TACE)是BCLC B期患者的标准治疗方法[11-12]；并且在真实世界当中，TACE仍然是不可切除肝癌患者最常应用的治疗方式[13]。对于BCLC A期的肝癌，TACE可以作为肝切除以及肝移植之前的降级、降期的“桥接”治疗，以及联合消融的治愈性治疗[14-15]。对于BCLC C期的肝癌，TACE联合分子靶向药物索拉非尼可以取得显著的疗效[16]。无论哪种情况，就治疗耐受性而言，肝病的严重程度都是预测患者生存以及治疗获益的关键因素。Child-Pugh评分一直以来用于评估肝癌患者的肝功能，以确定患者是否适合介入治疗。因此，本研究旨在评估并比较经典的Child-Pugh评分和最新的ALBI评分作为接受TACE治疗的HCC患者生存预测的有效性以及区分能力。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性收集2010年1月-2014年12月在本院接受TACE治疗的不可切除HCC患者。纳入标准：(1)根据美国肝病学会(AASLD)[11]和欧洲肝病学会(EASL)[12]肝癌治疗指南诊断为HCC，并接受TACE治疗；(2)Child-Pugh A级；(3)美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能评分≤1分。排除标准：(1)癌栓侵犯门静脉主干及其分支；(2)有肝外转移；(3)肿瘤破裂出血；(4)弥漫性HCC；(5)伴有肝硬化失代偿事件(黄疸、腹水、消化道出血、肝性脑病)；(6)伴有其他恶性肿瘤；(7)合并严重的心脑肺肾等疾病。本研究通过空军军医大学西京消化病医院医学伦理委员会审批(批号：KY20192054-C-1)，所有患者及家属均签署知情同意书。

1.2 数据收集 收集患者的流行病学资料(年龄、性别、病因等)，实验室检查资料(血常规、肝肾功能、凝血功能等)，以及影像学检查资料(肿瘤大小、数目等)。总生存时间：从患者接受首次TACE治疗开始到患者死亡或最后1次临床随访(删失)。

1.3 评估和分期 依据基线数据，按照Child-Pugh评分(肝功能)和BCLC分期(肝功能，肿瘤大小和数量，癌症症状)进行分期。ALBI计算公式：ALBI评分=(log10TBil×0.66)+(-0.085×Alb)，其中胆红素的单位为μmol/L，Alb的单位为g/L。1级:ALBI评分≤-2.6；2级：-2.6-1.39。

1.4 TACE治疗方法 所有患者均采用传统的碘油TACE治疗。使用2～20 ml碘化油与多柔比星(10～40 mg)、丝裂霉素(2～10 mg)混合形成乳剂，经肝动脉导管超选择注入肿瘤的供血动脉，然后使用明胶海绵或 PVA颗粒进行动脉栓塞，直至主要供血动脉血流停滞。

1.5 随访及复查 TACE治疗术后2 d进行CT平扫，评估碘油的沉积情况；首次TACE治疗后患者在4～6周内复查实验室检查以及腹部增强CT或MRI，根据影像学评价的结果、患者的肝功能以及总体情况决定患者是否应该再次接受TACE治疗。随访截至日期为2016年6月30日。

1.6 统计学方法 采用SPSS17.0和R 3.3.1统计软件进行数据分析。本研究使用意向性分析原则进行统计分析。计量资料采用M(P25～P75)表示。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，log-rank检验进行生存分析，并采用逐步向前的Cox回归模型进行多因素分析。采用依时受试者工作特征曲线(ROC)、曲线下面积(AUC)以及C指数评估并比较2种预后模型对总体生存的预测能力。生存时间，风险比(HR)以及C指数均计算区间估计值[95%可信区间(CI)]。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 本研究最终纳入185例患者，所有患者基线特征见表1。

表1 185例患者基线特征

注：ECOG, 东部合作肿瘤小组。

2.2 总体生存情况 截至随访结束，共有148例患者死亡，37例存活，中位随访时间21.6 (10.3～32.8)个月。在随访期内，患者行TACE的次数为2(1～3)次，生存时间21.6(15.5～27.7)个月。

2.3 中位生存时间比较 根据Child-Pugh评分，5分患者的中位生存时间为25.3(20.1-30.5)个月,6分患者的中位生存时间为8.6(7.5～16.9)个月，二者生存时间比较差异有统计学意义(P=0.002)(图1a)。根据ALBI评分，1级的患者中位生存时间为29.1(25.9～32.3)个月，2级患者的中位生存时间为15.1(12.7～17.6)个月，二者生存时间比较差异有统计学意义(P<0.001)(图1b)。

注：a，Child-Pugh评分分层;b，ALBI等级分层。

2.4 Child-Pugh评分和ALBI分级对患者生存的影响

患者的基线特征为自变量，生存状态和时间为因变量，进行Cox回归分析，单因素分析结果显示，ECOG评分、肿瘤大小、肿瘤数目、AFP、AST、Alb、TBil、Child-Pugh评分以及ALBI分级均与生存相关(P值均<0.05)(表2)；通过三个分析模型发现，肿瘤大小在逐步回归之后，未被引入最终的多因素回归模型；在多因素分析调整风险比(HR)之后，Child-Pugh评分(HR=1.75,P=0.005)和ALBI评分(HR=1.82,P=0.001)都可以独立预测患者的总生存时间，并且组成ALBI评分的两个变量，Alb(HR=0.93,P<0.001)和TBil(HR=1.04,P<0.001)也是生存的独立预测因素(表2)。

表2 Cox回归分析

注：模型1，纳入除AST、Child-Pugh评分和ALBI等级外单因素分析有意义的变量；模型2，纳入除Alb、TBil和ALBI等级以外单因素分析有意义的变量；模型3，纳入除Alb、TBil和Child-Pugh评分以外单因素分析有意义的变量。

2.5 预测价值的比较 ROC曲线结果显示，随着观察时间的延长，Child-Pugh评分对生存的预测能力呈下降趋势，而ALBI评分的预测能力比较稳定。在预测1年以内的生存方面，2种评分方式的预测能力相近，而随着时间的延长，ALBI评分的预测价值更高(图2)。另外，Child-Pugh评分的C指数为0.57(95%CI：0.53～0.60)，ALBI的C指数为0.63(95%CI：0.57～0.68)。

图2 依时ROC曲线

3 讨论

ALBI分级系统是一个只通过Alb和TBil的水平就可以评价HCC患者肝功能的简单实用的模型，并且与患者生存相关[4]。该预测模型的产生采用的是连续性的Alb和TBil数值，从而避免了利用截断点分层而带来的主观性；另外，比较Child-Pugh评分，ALBI分级纳入了更少的变量并且排除了主观判断性更强的腹水以及肝性脑病，使得该模型更加方便和客观[5]。本研究结果发现，在损失更多变量的前提下，ALBI评分仍然能显示出相似甚至更高的预测能力，从而进一步肯定了其预后价值。然而，本研究排除了伴有失代偿事件的Child-Pugh A级的患者，因此在其结果的外推和拓展上仍然受到一定的限制，需要更加谨慎。另外，根据Child-Pugh评分进行分层，2组人群分别占74.6%和25.4%；根据ALBI分级进行分层，2组人群分别占56.2%和43.8%。由此可以看出，Child-Pugh评分的分层并不均衡，而ALBI分级的分层却更为平均。因此，对于Child-Pugh A级的患者在进一步统计分析分层时，应该优先考虑ALBI评分。

TACE是中期肝癌的标准治疗，也是在不可切除肝癌中应用最为广泛的姑息性治疗方式，并且其长期疗效得到了普遍的临床证实[13]。由于接受TACE治疗人群存在巨大的复杂性，因此在进行TACE治疗之前进行合理、细致的危险分层，对于选择合适的手术人群，早期判断预后具有重要价值[17]。近年来多种评分系统通过整合患者基线的肿瘤负荷、肝功能及AFP水平，对患者进行危险分层，并以此来筛选出TACE的合适人群。但是这些评分系统复杂的计算方式使得其临床应用受到了很大的限制，并且在统计学方法上存在过度拟合的问题，因此回归并改良传统的肿瘤临床分期以及亚分期尤其重要[18-19]。本研究发现，不管是Child-Pugh评分还是ALBI评分，其C指数以及AUC都不超过0.75，这就对肝功能在研究人群中的预后作用提出了质疑。前期，笔者团队联合全国24个研究中心，提出“Six-and-Twelve”的预后模型，只需通过肿瘤最大径和数目相加的代数和来预测HCC患者接受TACE治疗的疗效，并对中期肝癌的肿瘤负荷进行分层[20]。因此，对于Child-Pugh A级的HCC患者，可能肿瘤负荷对其预后的影响更大，联合ALBI评分可能会达到锦上添花的作用效果。根据本研究结果，Child-Pugh评分的早期预测能力与ALBI等级相当，但对1年以后的预测能力显著降低，因此对于死亡风险高的患者(肿瘤负荷大，体能评分差以及门静脉侵犯)可能2种评分方式都合适，而死亡风险低的患者ALBI评分可能更好。但是由于样本量较小，难以通过亚组分析得到相对可靠的结果。

综上所述，本研究发现Child-Pugh评分和ALBI分级均可以对肝功能良好(Child-Pugh A级)并接受TACE治疗的不可切除HCC患者进行预后预测，而ALBI分级的预测能力要比Child-Pugh评分更强。通过联合ALBI评分与肿瘤负荷等其他相关因素，可能会实现更加细致合理的危险分层。