赵励彦,范 贞,刘瑞爽,张玉梅,宋艳双

(1 北京大学生物医学伦理委员会，北京 100191，zgywyls2006@bjmu.edu.cn；2 北京市百瑞律师事务所，北京 100097；3 北京大学医学部公共教学部，北京 100191；4 北京大学医学部公共卫生学院，北京 100191)

生物医学研究领域的巨大发展，使获取、保存和分析人类样本这一永恒的问题面临着巨大的挑战[1]。通常，在临床诊疗、健康体检或进行生物医学研究等过程中会产生剩余样本和相关医疗数据，或专门采集样本和数据用于将来研究使用，这些样本和数据具有巨大的潜在价值，是触发我们进行有组织地管理生物样本和数据的主要因素。生物样本库是采用专业的方法保存生物样本和数据用于将来的研究。既然是为了未来研究使用，生物样本库就必须按照标准的技术规范进行管理，确保用于将来研究获得的数据是可信的。

1 建设生物样本库的相关法律要求

随着新技术的发展，研究环境发生了巨大变化，大量基因型和表型数据的数据库激增，并伴随着数据的广泛共享[2]。科学和研究环境的变化引发了与生物样本库相关的复杂伦理问题，例如，生物样本库的知情同意模式，商业使用，如何退出研究，以及是否要将研究结果反馈，如何反馈等问题[3]。此外，有关隐私、伦理审查以及人类遗传资源管理等方面出台的新法规，也对生物样本库的建设提出的新的要求。

2016年12月1日开始实施的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》(以下简称《办法》)中提到“采用流行病学、社会学、心理学等方法收集、记录、使用、报告或者储存有关人的样本、医疗记录、行为等科学研究资料的活动。”属于《办法》管理的范畴，即研究活动开始前需要获得研究者所在机构伦理委员会的批准才能实施。根据此规定，建立生物样本库首先要获得伦理委员会的审批。

2019年7月1日开始实施的《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》及《中国人类遗传资源保藏审批行政许可事项服务指南》中提及“保藏”是指将来源合法的人类遗传资源保存在适宜环境条件下，保证其质量和安全，用于未来科学研究的行为。根据“保藏”的定义，建立生物样本库即属于“保藏”行为。因此，在生物样本库开始收集生物样本和数据前，不仅需要获得伦理委员会的审查批件，同时还要获得中国人类遗传资源保藏审批行政许可才能实施。需要说明的是，“保藏”是针对法人单位而言的，即法人单位根据整个单位的保藏计划建立生物样本库[4]。如果研究者不是以建立生物样本库为目的，只是将收集的生物样本和数据“入库”，即保藏到获批的生物样本库中，则不需要获得伦理委员会“建库”的批件以及遗传办的保藏行政许可。不同的研究目的，伦理审查的要点也是不同的，本文就以下三种情况的伦理审查分别进行讨论：第一，建立生物样本库；第二，收集生物样本和数据存入生物样本库；第三，对生物样本和数据出生物样本库“二次”使用进行研究。

2 生物样本库的伦理审查

2.1 对建立生物样本库的伦理审查

生命伦理学的基本伦理原则，不伤害、公平和尊重原则具有普遍适用性特征[5]，因此，本文采用生命伦理学的基本伦理原则作为生物样本库伦理审查的标准。

“不伤害”原则，即对预期的试验风险采取了相应的风险控制管理措施，对受试者的危害降至最低。受试者遭受的伤害，应与其预期获益及其可能会产生的知识上的进步具有合理的平衡。针对此条标准，在建立生物样本库的项目中对于参与者一般没有直接获益，主要是社会获益。建立生物样本库的目的是为了了解疾病发生的机制，为生物医学研究和生物医药产业的发展提供必要的物质资源，以提高疾病预防、诊断和治疗的能力。因此，参与者未必能从研究中有直接获益，研究结果主要对未来的患者、社会和他人有获益。参与者面临的生理风险一般也较小，主要是由于信息泄露引起心理、社会和经济方面的风险[4]。因此，为了使研究获益最大化，需要生物样本库能够保证质量、安全、公平、共享的运行。伦理委员会根据此原则，主要通过审查生物样本库的方案，判断方案中是否有明确的建设目的，是否具备相应的场地、设施和设备与研究目的相匹配，是否有相应的管理制度、应急预案、保密措施，建设方案是否符合国家人类遗传资源保藏的技术规范，人员是否具备相应资质。通过对人员、方案实施条件，使用管理等方面的审查将生物样本和数据保藏的社会获益最大化。生物样本库应通过相应的技术方法对参与者的隐私进行严格保密，并随着技术的进步不断升级保密的技术措施，将参与者的风险降至最低。

“公平”原则是指参与者的入组应当公平。伦理审查委员会在评估过程中，应当考虑试验的目的以及为此目的而设置的参与者的类型，当参与者包括如儿童、服刑人员、孕妇、精神病患者，或经济、或教育上的弱势群体等类型的人群时，为了保证此类参与者的权利和福祉，应对其加以特殊、额外的保护。建立生物样本库的项目同样涉及公平选择参与者的问题，参与者的入选和排除标准应依据建立生物样本库的目的设定，而不是“易获得”的原则设定。如果涉及弱势群体，要符合纳入弱势群体的科学标准和伦理标准，即纳入的目的是为获得该弱势群体特有的，或独特疾病，或健康问题的诊断、预防，或治疗知识，且必须以该人群作为受试者，而不是由于该人群的易获得性。如未到法定年龄，或不具备知情同意能力的成年人，应获得其法定监护人或法定代理人的同意；同时，应根据参与者可理解程度告知参与者有关研究情况；如可能，参与者应签署书面知情同意书并注明日期。如果参与者达法定年龄或恢复知情同意能力，应重新获得其本人的同意。

“尊重”原则，知情同意是尊重参与者权益的基本要求。知情同意书告知信息要充分，应征得参与者或参与者法定代理人的同意，获取知情同意过程符合规定，知情同意相关文件应被妥善地存档。生物样本库的样本和数据要长期保存用于将来的研究，在获取样本和数据时是无法明确具体是什么研究的，现在较为接受的一种知情同意模式为“广泛知情同意”，即授权生物样本和数据可以在广泛指定的领域内用于未来的研究[6]。

根据以上基本伦理原则及审查标准，建立生物样本库通常需要研究者提供的审查材料包括：①建库方案，包括目的、方法、参与者的纳入和排除标准、时间安排、人员配置、场地、设施和设备的配置、经费来源说明等信息；②管理制度；③人员资质证明材料；④标准操作流程；⑤知情同意书；⑥其他材料，根据建库目的需要提供的其他材料，例如问卷等。

2.2 收集生物样本和数据存入生物样本库的审查

收集生物样本和数据存入生物样本库的审查，例如，研究剩余标本和数据，收集后进入已经获得“行政许可”的生物样本库，而非自己建库。如果是机构内的研究者，根据特定的研究目的收集生物样本和相关数据长期保存于机构的生物样本库用于将来的研究，其审查的标准和要点基本和建库是一致的。由于该生物样本库已获得伦理委员会审批，因此，在生物样本和数据的收集、处理、保存、分配使用等流程上是按照技术规范进行的。在此类活动的审查上，伦理委员会主要关注的是生物样本和数据的收集方案、知情同意要素、实施收集活动人员的资质以及涉及的其他材料。此类活动的审查通常需要研究者提供的审查材料包括：①收集生物样本和数据的方案；②人员资质证明材料；③知情同意书；④所入生物样本库的资质证明材料，包括伦理审查批件和“保藏”行政许可等；⑤其他材料，根据建库目的需要提供的其他材料，例如，问卷等。

2.3 生物样本和数据出生物样本库“二次”使用的伦理审查

建立生物样本库的目的就是为了用于将来的研究，生物样本和数据的二次使用是基于具体的研究目的，这属于“涉及人的研究”，需要通过伦理委员会的审批[5]。伦理委员会审查生物样本和数据的二次使用，通常关注以下方面的内容：①研究目的是否具备社会性和科学性；②获取生物样本和数据的生物样本库的伦理审查批件和获批的知情同意书；③识别和确保二次使用的目的与获得参与者同意的内容属于一致的领域；④评价使用生物样本和数据的项目负责人及其研究团队的资质；⑤提供与生物样本库的协议，包含将来如何使用生物样本和数据的详细说明。

3 知情同意

生物样本库涉及生物样本和数据的采集、处理、储存、分配，用于将来的未知的研究[7]。研究者在获取参与者的生物样本和数据时不知道将来可能在什么时间，由什么人，如何使用，如何销毁这些生物样本和数据，所以无法告知参与者传统知情同意要求的“信息”要素。这些入库的生物样本和数据被二次使用用于具体研究时，就有明确的研究目的、研究内容、研究人员等详细信息了。同一个参与者的生物样本和数据可能会被多个研究机构、多个研究者用于不同方向的研究，是否每一次具体的“出库”研究都要重新联系参与者进行知情同意？这样做是否会增加参与者隐私泄露的风险？是否会给参与者和研究者均带来不必要的负担？传统知情同意模式在大数据时代遇到了严峻的挑战。

广泛知情同意为参与者提供了一系列关于同意存储和未来使用其个人可识别信息的生物样本和数据的选择，这对于生物样本库研究具有重要意义[8-10]。广泛知情同意，即授权生物样本和数据可以在广泛指定的领域内用于所有未来和不可预见的研究，参与者可以限制其在一些领域的使用，在“出库”研究的伦理审查中，伦理委员会会审查具体的研究是否符合之前在广泛知情同意中描述的范围。广泛知情同意从具体的同意转变为“被管理的同意”[11]。

广泛知情同意与传统研究知情同意相比，知情同意书内容中一般认为比较关键的要素包括[12]：①基因材料及基因数据将如何保存？保存多久？②这些材料及数据什么时候被销毁？如何销毁？③隐私保护措施，例如去标识和再次识别的风险；④哪些个人基因信息会告知受试者，哪些不会以及原因；⑤一旦数据被采集、保存或被分析后对于退出的限制；对儿童研究的限制；⑥父母或法定监护人的同意，同时征求孩子的口头同意，根据孩子的理解能力提供书面知情同意，并制定孩子达到法定年龄后的再次知情同意计划；⑦研究发现或意外发现是否反馈？如何反馈？具体的广泛知情同意书该包括哪些要素，我们在之前的文章进行过探讨[12]。

4 总结

生物样本库保存的生物样本和数据对于国家和个人都可能具有重要的意义，是生物医学研究的必要资源，是科技创新的源泉，有助于促进对疾病的认知，开发有效的预防、诊断和治疗方法，开辟个体化医疗服务。为了促进生物样本库的开发利用，需要加强对生物样本库的管理和保护，其中伦理管理是关键的一环。本文分析了生物样本库可能涉及的三种情况以及不同情况的伦理审查要点，审查生物样本库相关研究的实施是否符合相关伦理法规和管理要求，确保生物样本库的正常运行，以期推进生物样本库的维护和使用。