汤康丽，周俊蕾，李勇，瞿敏明，王钰婕，罗健

上海微创医疗器械（集团）有限公司，上海市，201203

0 引言

药械组合产品通常是指药品和医疗器械共同组成的产品，药械组合产品可以是药物增强型医疗器械，如药物洗脱支架、抗菌导管等，也可以是以器械作为辅助给药手段，如各种透皮贴剂技术等。药械组合产品相比于单一的医疗器械有突出的优势，药物增强医疗器械显著提高了现有医疗器械的寿命和功能稳定性，而器械为基础的药物输送系统能够提高药物利用率，减低全身给药引发的毒副作用[1]。随着药械组合产品在临床范围内越来越广泛的应用，药械组合产品在医疗器械领域掀起了一场革命，越来越多的制造商看到了药械组合产品的光明前景，在现有的药物和传统医疗器械基础上研发新的药械组合产品。

笔者阐述药械组合产品的具体定义，在此基础上，对目前几种典型的药械组合产品及其相关研究和应用进展进行总结分析。

1 药械组合产品的定义及分类

全球多个国家和地区均有药械组合产品（Drug Combination Product）的明确定义和/或相关要求。对我国法规而言，原国家食品药品监督管理局发布的《关于医疗器械组合产品注册有关事宜的通告》[2]中，药械组合产品的定义为药品与医疗器械共同组成，并作为一个单一实体生产的产品；同时考虑到药械组合产品的复杂性，国家药品监督管理局进一步起草了《药械组合产品属性界定申报资料要求（征求意见稿）》[3]，以进一步规范药械组合产品属性界定申报工作。美国FDA 21 CFR part 3.2中明确给出关于组合产品的定义，即两种及以上药物、生物制品（或组织工程学产品）、器械组合形成的单一实体，虽未明确给出药械组合产品的定义，但其被认为是组合产品的一种。欧盟药品管理局（EMA）目前对药械组合产品没有明确的定义，因此所有在欧盟上市的医疗器械必须通过第三方认证服务机构按照欧盟医疗器械标准进行CE认证后才可以上市。同时，在一些具体的国际标准中也有药械组合产品的要求，如ISO 12417-1:2015针对心血管植入物和体外系统的血管内药械结合产品标准中，有关于血管内药械结合产品（VDDCP）的定义，即包含一种或多种活性药物成分的血管内医疗器械。

参照我国《医疗器械分类目录》[4]，药械组合产品从产品类型而言主要有药物洗脱支架、药物球囊、静脉中心导管、药物增强骨科器械等，从临床应用来看最广泛的是心血管的药物支架和药物球囊产品，因此接下来将主要介绍几种类型药械组合产品的研究进展。

2 药械组合产品的研究进展

2.1 心血管植入物——药物洗脱支架

药物洗脱支架（Drug Eluting Stent，DES）是一种裸支架和药物结合的技术，通过支架上喷涂的特定药物缓慢洗脱，抑制动脉增生组织的生长，同时防止炎症反应的出现，相比于金属裸支架（Bare Metal Stent，BMS），DES能够提高血管靶向部位的药物浓度，从而显著预防支架植入后的血管再狭窄。DES主要由四个部分组成：涂覆药物涂层的支架平台、药物、聚合物载体以及输送器。传统的支架平台使用的是金属基材，如不锈钢和钴基合金等，这些金属可能引发过敏反应，导致内膜增生，因此在支架表面涂覆生物相容性较好的聚合物载体，可以显著地降低过敏反应，且聚合物载体同时充当药物载体，可以防止药物快速洗脱，实现稳定释药。

新一代的药物洗脱支架的发展聚焦在聚合物涂层和支架平台的改进。药物涂层实现方式具有多样化特性，主要包括聚合物载体涂层和无聚合物涂层药物支架等。以聚合物涂层载体为例，针对聚合物载体，如何在冠状动脉血管介入中向靶向部位递送足够量的药物以实现药物的高局部浓度则成为发展的关注点，如果涂层平台不能充当药物载体，由于药物的快速洗脱，局部药物浓度可能容易丢失，因此DES上的涂层应保证涂层的完整性，直到药物完全释放。ACHARYA等[5]详细回顾了药物从涂覆在支架表面上的聚合物基质中释放的机制。

对于聚合物涂层材料而言，分为永久聚合物和可生物降解聚合物两种，基于扩散机理的药物释放经常应用于携带生物稳定聚合物的系统中，而药物从可生物降解的聚合物中的释放主要通过聚合物的表面或整体侵蚀来控制，当前DES的药物释放遵循这两种机制中的一种。由于DES最重要的局限是支架血栓形成的风险增加，而可生物降解聚合物仅在DES表面上暂时保留，因此引起慢性血管壁炎症的可能性较低。新一代的DES包括以生物可降解支架为平台的DES和无聚合物涂层DES，生物可降解支架[2]植入后几年内会降解成无毒产物被人体完全吸收，避免了长期植入的炎症刺激，减少了血栓和血管再狭窄的发生率，而无聚合物涂层DES同样可以避免因聚合物涂层生物相容性较差导致的炎症反应和晚期血栓的形成。在使用DES后，人们普遍认为它需要比裸支架更长的双重抗血小板治疗时间，不但要覆盖药物洗脱期，还要考虑药物诱导的内皮化延迟时间[6]。因此，在出血风险高的包括那些需要口服抗凝治疗的患者中不推荐或仅在特殊解剖学中考虑使用DES[7]。为了避免这些缺点，出现了无聚合物涂层的药物洗脱支架。

对于无聚合物涂层的DES，如何通过合适的方式载药，从而实现和含聚合物涂层的DES相近的药物释放曲线，是人们关注的重点。有如下几种喷涂技术方式：①将支架浸入药物溶液中，然后蒸发溶剂的直接涂层法；②在支架表面上进行温度控制或微喷使药物结晶的结晶法；③通过喷砂或机械改性使支架表面产生微/纳米孔的微/纳米涂层法；④金属支架表面的无机涂层表面产生孔隙的无机多孔涂层法；⑤药物储存在支架腔外的凹槽、孔或通道中的大孔药物池法；⑥使用基于多孔复合基质的磁性硅和碳纳米颗粒或自组装单层的纳米颗粒涂层法；⑦药物涂覆在支架内腔，通过腔内微孔直接扩散到血管壁中的内涂层药物涂覆法[8]。最简单的载药方式[9]就是将药物直接喷涂在未经修饰的支架表面，但这种方式不适合亲水性药物，亲水性药物的水溶性较好，药物在体内易扩散导致药物突释；LEVI等[10]设计了一种新型的结晶法载药，通过控制温度，雷帕霉素在支架表面结晶并发生吸附，实验表明，这种药物结晶涂层表现出良好的稳定性和生物相容性，雷帕霉素作为亲脂性药物未出现药物突释，药物释放周期达数周。KYUNG等[11]通过PECVD技术在钴铬合金支架表面沉积了一层TiO2薄膜，并在其表面引入羟基，药物阿昔单抗和薄膜表面的羟基形成化学键，体外释放表明，阿昔单抗可连续释放4周。此外，通过[11]在支架表面形成微孔甚至纳米孔结构，也可以增加载药量，实现药物缓控释，目前已有相关产品如Yukon（来自德国Translumina）、BioFreedom支架（来自欧洲Biosensors）、DFS支架（来自美国Medtronic）等。VESTASYNC支架[8]（来自MIV Therapeutics）作为一种无聚合物涂层支架，支架表面通过一层很薄的微孔羟基磷灰石涂层装载药物西罗莫司，其羟基磷灰石表面孔径在100～500 nm之间，能够实现3～4周药物体外完全释放。

针对支架平台，除了永久植入的金属材料，最新一代支架主体材料上还包括生物可降解聚合物支架和生物可降解金属支架。可降解聚合物支架的主要材料有聚己内酯（PCL）、左旋聚乳酸（PPLA）、聚羟基乙酸（PGA）、聚羟基烷酸酯（PHA）、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）等[12]，基于高分子聚合物的理化特性，可降解支架的强度和刚度比金属支架低。GOONOO等[13]将PLA和壳聚糖混合，得到了抗拉强度和弹性模量均提升的混合材料；PAUCK等[14]分析了三种不同几何形状的PLLA支架的径向力学性能，发现支架的杆形和支撑角的变化，支架的厚度和宽度对支架的径向强度有较大影响。此外，生物可降解聚合物支架还在生物降解率、生物相容性、药物洗脱速率等方面存在较多问题，有待科研人员进一步攻克。可降解金属支架克服了聚合物支架径向力较弱的问题，其主要材料为铁合金、镁合金等。

2.2 神经和心血管介入器械——药物球囊扩张导管

药物洗脱球囊（Drug Eluting Balloon，DEB）将球囊成形技术和药物洗脱技术相结合，在球囊[15]表面载紫杉醇等抗血管增生的亲脂性药物，球囊扩张后和血管壁相接触，药物在30～60 s内单次大剂量转移到血管壁。相比于DES，DEB能够在短期内将药物快速释放到病变血管处，达到有效的抗内膜增生作用，且能够避免DES系统中金属支架容易诱发的血管再狭窄问题，此外，冠脉血管的分叉病变治疗中，DEB能够更好地保护血管分支，因此在中国经皮冠状动脉介入治疗指南和药物涂层球囊临床应用中国专家共识中，DEB被考虑作为支架内再狭窄、分叉和小血管病变等的优先选择治疗方案。

目前，药物球囊扩张术已作为治疗冠脉支架内再狭窄的一种选择，对于药物球囊能否有效治疗分叉病变，2017年3月31日，第十五届中国介入心脏病学大会（CIT 2017）中正式公布了BEYOND研究，BEYOND研究是一项前瞻性、多中心、随机对照的优效设计研究，旨在评价紫杉醇药物洗脱球囊（PEB）同单纯球囊扩张（BA）相比，在治疗冠状动脉分叉狭窄病变（特别是冠状动脉非左主干原发分叉病变）的安全性与有效性。研究结果显示，药物洗脱球囊对于小血管病变具有较好的中远期疗效。同时，该紫杉醇药物洗脱球囊具有较强的通过性，能应对几乎所有复杂的病变，在靶病变血运重建、靶血管血运重建、靶病变失败、主要心脑血管不良事件、死亡、血栓、非致死性心肌梗死等方面均优于普通球囊，相信未来能有很大的市场潜力。

药物洗脱球囊中，球囊表面涂层辅料是人们研究的重点，表面涂层决定了药物球囊药动学性能，表面涂层既需要在球囊体内运输过程中保留药物，防止药物冲刷，也需要在球囊扩张后将药物均匀且充分地转移到血管壁上[16]，涂层辅料和内膜表面接触后，辅料逐渐水合，使药物稳定释放[17]。目前常用的涂层辅料包括柠檬酸丁酰三乙酯（BTHC）、尿素、碘普罗胺、右旋糖酐、PEG、水凝胶等亲水性材料。基于以上研究，DENG等[18]利用辅料普朗尼克127制备了一种新型的紫杉醇纳米微晶纳米粒，能显著提高药物球囊的涂层均匀性和实现药物的快速转移。

2.3 药物增强骨科器械

植入后感染，是骨科植入物在植入后面临的最常见也是最关键的问题，传统的治疗手段为翻修清创术和长期的抗生素治疗，但是毒副作用较大，因此，BUCHHOLZ等在1969年首次创立了抗生素和骨科植入物—骨水泥（即骨粘固剂）结合技术。目前，可以载抗生素的骨水泥材料主要分为两类：一类为聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）为代表的不可降解聚合物，其代表产品为含有红霉素和粘菌素妥布霉素的SimplexTMP（来自英国Stryter）、含有庆大霉素的 PalacosTMPMMA水泥（来自奥地利Merck）和Septopal的PMMA珠（来自德国E.Merck），但由于PMMA的不可降解性，完成抗生素释放后植入物会被取出，从而造成骨质丢失、软组织重建等问题，因此临床应用有限；第二类为新一代的仿生材料，属于生物可降解聚合物，以磷酸氢钙和β磷酸三钙为代表，能够模拟动物骨骼和牙齿的成分羟基磷灰石（HAP），能够避免药物释放后植入物取出的问题。

以抗菌性骨水泥为例，目前研究人员探索了许多提高骨水泥抗菌活性的方法，确保在改善抗菌性能的同时，不会降低骨水泥的机械性能。SHEN等[19]发现以介孔二氧化硅纳米颗粒作为庆大霉素载体制备PMMA骨水泥，能够在骨水泥内建立纳米网络，使抗生素持续从骨水泥基质释放到表面，有效改善药物传递，同时保持了骨水泥原本的机械性能。此外，SHI等[20]通过向载庆大霉素的PMMA骨水泥中加入壳聚糖纳米粒作为杀菌剂，显著抑制了骨水泥表面金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的生长。

2.4 药物增强型生物传感器

生物传感器是一种用来测定体内物质浓度的分析仪器，而植入式生物传感器可在体内持续不断监测慢性病人如糖尿病人的生理状况，具有广泛而重要的临床用途。在2016年美敦力的MiniMed 670G 胰岛素泵通过FDA认证，该设备由血糖监控仪和胰岛素储药泵组成，系统会每隔5 min进行1次血糖测定，当血糖不在正常范围内时，系统会通过测算自动注入定量胰岛素，临床试验表明[21]，在7～13岁I型糖尿病患儿中，MiniMed 670G系统的运动后低血糖预防率接近80%，且不涉及反弹性高血糖。

药物增强型生物传感器在植入体内后往往存在生物相容性较差的问题，导致其在体内易发生炎症反应，虽然通过在其表面涂覆生物材料如PEG、PLA等改善其生物相容性，仍不能完全消除体内炎症反应和细胞纤维化等问题，有人提出了通过冻融技术将载抗炎药地塞米松的微球包载入生物传感器的水凝胶涂层中[22]，从而实现地塞米松局部缓控释，抑制炎症反应和细胞纤维化，然而目前仍处于研发阶段，尚未实现商业化。

2.5 透皮贴剂给药技术

作为一种以医疗器械为基础的药物释放系统，首先，透皮贴剂能够将一定量的药物通过皮肤屏障进入全身循环系统。透皮贴剂主要包含储药层和药物释放膜，适用于病人无法口服药物以及药物口服易产生严重副作用的情况。其次，透皮贴剂能够长时间稳定维持体内较低的血药浓度，从而避免了血药浓度过高导致的严重副作用。目前常通过三种方式实现透皮贴剂的药物储存和转运，第一种为药物直接附着在单层或多层的贴剂上，第二种为药物从单独的储药层中释放，第三种储药层更加复杂，储药层为包含药物溶液或悬浊液的半固体基质[23]。

OXYTROLTM就是采用第三种储药方式储存药物奥昔布宁，每日释药剂量为3.9 mg[24]，此外，市场上常见的透皮贴剂还包括Alza公司的Testoderm TTS贴剂，载药为睾丸素，适用于男性性腺机能消退；Alza和诺华公司合作的Transderm-Nitro贴剂，载药为硝酸甘油，适用于心绞痛，以及Alza和诺华公司合作的Estraderm，载药为雌二醇，适用于矫正胎龄等等。透皮贴剂存在的主要问题是由于皮肤屏障导致的药物低透过性和药物吸收率，因此人们尝试通过电离子透入、电穿孔、超声波、微针等技术提高皮肤屏障的透过性，进而可以扩大应用于透皮贴剂的药物范围，已取得一定成效。

3 展望

以药物洗脱支架为代表的药械组合产品，相比于传统的医疗器械，在取得更好治疗效果的同时，降低了相关临床并发症的发生率，因此得到了临床医生和医疗器械制造商的广泛青睐，尽管如此，药械组合产品的发展仍面临许多挑战，如植入式组合产品中生物材料的生物相容性问题，药物的体内释放问题等，都需要进一步的解决。尽管如此我们相信，随着药械组合产品市场的进一步规范，产品质量的进一步提升，新型药械组合产品市场前景必然非常广阔。