吴 磊， 孟 勇， 程 思

(湖北省咸宁市中心医院， 湖北 咸宁 437100)

直肠癌是一种较为多见的消化系统肿瘤疾病，流行病学显示，我国每年直肠癌致死人数高达20万左右，已成为世界上直肠癌发病率增速最快的国家之一[1,2]。传统开腹手术创伤较大，术后患者易出现各种并发症，随着显微技术的发展，腹腔镜根治术成为直肠癌肿瘤的新方式。报道表明，腹腔镜根治术后辅助腹腔热灌注化疗能够利用热疗、化疗方式协同性，将腹腔内微小转移肿瘤与游离肿瘤细胞有效清除，进而控制肿瘤细胞复发、转移，达到根治效果[3]。本研究旨在探讨腹腔镜根治术联合腹腔热灌注化疗治疗对进展期直肠癌患者治疗效果、并发症发生情况、复发、转移以及生存情况、血清胸苷激酶1(thymidine kinase 1,TK1)、环氧合酶-2(Cylooxygenase-2,COX-2)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平以及身体功能状态的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1临床资料：将我院100例进展期直肠癌患者按分层随机法分为单一组和联合组，收治时间为2014年3月至2016年3月。单一组43例患者中，男25例，女18例，年龄32～75岁，平均年龄(56.81±9.73)岁，病理分期：Ⅱ期29例，Ⅲ期14例，肿瘤分化程度：高、中、低分化12例、17例、14例。联合组57例患者中，男33例，女24例，年龄31～72岁，平均年龄(55.47±9.68)岁，病理分期：Ⅱ期36例，Ⅲ期21例，肿瘤分化程度：高、中、低分化18例、22例、17例。两组进展期直肠癌患者性别分布、年龄、病理分期、肿瘤分化程度差异均衡可比(P>0.05)。纳入标准：①病理明确诊断为直肠癌；②原发肿瘤侵出肠壁肌层直至周围组织；③预估生存期3个月以上；④患者均签署知情同意书。排除标准：①合并严重肝肾功能障碍者；②已发生远处转移或肿瘤最长径5cm以上患者；③既往有化疗史者；④精神异常者。本研究通过我院医学伦理委员会审批

1.2方 法

1.2.1治疗方法:单一组43例患者予以腹腔镜根治术治疗。联合组57例予以腹腔镜根治术+腹腔热灌注化疗治疗，在单一组治疗上，于术后第1d予以腹腔热灌注化疗，将顺铂(100mg)和氟尿嘧啶(1.0g)加入NaCl溶液(3000mL)中，加热并设定主控温度维持43℃，用热灌注化疗仪以150mL/min速度进行循环灌注化疗，时间60min，1次/周，灌注期间全程监测患者心电图，若患者出现腹胀、腹痛等情况，适当减少灌注液灌注流量，待症状缓解后继续灌注，治疗3周。

1.2.2观察指标与检测方法:①治疗效果评定标准为：肿瘤病灶完全消失并维持≧4周表示完全缓解；肿瘤病灶较体积治疗前缩小≧30%并维持≧4周表示部分缓解；肿瘤病灶较体积缩小<30%或增大<20%表示稳定；瘤病灶较体积增大≧20%或出现新的病灶表示进展，总有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%；②观察并记录两组患者治疗期间吻合口瘘、残端瘘、腹腔感染、肠梗阻、骨髓抑制发生情况；③随访2年，记录两组患者复发、转移以及生存情况，随访以患者疾病进展或最后一次随访为终止，统计两组无进展生存期；④分别抽取治疗前后两组患者晨起空腹静脉血2mL，采用免疫印迹法检测血清TK1水平变化，采用ELISA方法(试剂盒购买自南京森贝伽生物科技有限公司以及)检测COX-2、VEGF水平变化；⑤采用KPS功能状态评分法评估两组患者术后1d、术后1年、术后2年的身体功能状态，满分100分，分数高低与身体功能状态好坏呈正相关。

2 结 果

2.1两组治疗效果比较：治疗后，联合组总有效率78.95%显著高于单一组总有效率58.14%(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗效果比较n(%)

2.2两组并发症发生情况比较：联合组治疗期间吻合口瘘、残端瘘、腹腔感染、肠梗阻、骨髓抑制发生率与单一组比较无统计学差异(P>0.05)。见表2。

表2 两组并发症发生情况比较n(%)

2.3两组复发、转移及生存情况比较：患者全部随访结束，无1例失访，联合组复发、转移率显著低于单一组，2年生存率显著高于单一组(P<0.05)，联合组无进展生存率显著高于单一组(Log-rank χ2=11.64，P<0.05)。见表3，图1。

表3 两组复发转移及生存情况比较n(%)

2.4两组血清TK1、COX-2、VEGF水平比较：治疗前，两组血清TK1、COX-2、VEGF水平无显著差异(P>0.05)，治疗后，联合组下降幅度大于单一组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后血清TK1 COX-2 VEGF水平比较

2.5两组身体功能状态比较：KPS组间、时间、交互比较均存在显著差异(P<0.05)，术后1年、2年，联合组KPS评分显著高于单一组(P<0.05)，两组术后1年、2年KPS评分显著升高(P<0.05)。见表5。

表5 两组身体功能状态比较分)

图1 两组无进展生存曲线比较

3 讨 论

我国直肠癌患者约占结直肠癌发病人数的50%，而人们对直肠癌认知度较低，以及早期直肠癌无任何明显的临床症状或早期症状缺乏特异性，多数患者确诊时已进入进展期[4]。手术仍是治疗直肠癌的首选方法，腹腔镜根治术因手术切口小、并发症较少、术后恢复较快等特点被患者接受，但术后仍可能出现肿瘤局部复发、转移风险[5]。术后化疗能够预防腹腔肿瘤转移，延长患者生存时间，提高患者生活质量。腹腔热灌注化疗主要是根据肿瘤细胞与正常细胞对温度的耐受性不同以及热、化疗方式的协同性设计的高选择性局部化疗，通过将大量含有顺铂、氟尿嘧啶等化疗药物的灌注液以恒定温度不间断灌入患者腹腔，并维持一定时间，可有效预防术后肿瘤复发，是一种常用的恶性肿瘤温热化疗方式。王宗樾等[6]报道表明，腹腔热灌注化疗可显著改善结直肠癌患者循环miR以及VEGF相关指标，具有较高的应用价值。

本文研究结果显示，治疗后，联合组治疗效果显著优于单一组，两组治疗期间吻合口瘘、残端瘘、腹腔感染、肠梗阻、骨髓抑制发生率无显著差异，表明腹腔镜根治术联合腹腔热灌注化疗治疗进展期直肠癌，可提高临床治疗效果，且不会增加相关并发症的发生。术后随访2年，联合组复发、转移率显著低于单一组，2年生存率以及无进展生存率显著高于单一组，表明腹腔热灌注化疗可明显降低肿瘤复发、转移率，改善患者生存情况。腹腔热灌注化疗通过将药物直接送至腹腔内病灶处，联合热疗可以最大程度杀灭腹腔内肿瘤细胞以及微小肿瘤病灶，进而减少肿瘤局部复发以及远处转移，提高患者近期生存率。与张红亮等[7]报道相符。

TK1是一种与细胞增殖密切相关的酶，在肿瘤患者血清与组织中高水平表达，进而引发肿瘤细胞复制、转移，最终影响患者术后生存情况。COX-2是一种前列腺素合成所需的酶，在胃癌、结直肠癌等恶性组织中呈上调表达，可进一步促进癌细胞分化，是影响结直肠癌患者生存率的危险因素之一。VEGF可促进血管形成，进而影响直肠癌细胞浸润、转移，同样在直肠癌中呈上调表达。本文研究结果显示，治疗后，联合组血清TK1、COX-2、VEGF下降幅度大于单一组，表明联合腹腔热灌注化疗可显著下调血清TK1、COX-2、VEGF表达，抑制肿瘤复发、转移，促进患者预后。腹腔热灌注化疗以一定的流速、恒定温度持续冲洗腹腔，循环性的灌注方式可保证脱落的肿瘤细胞最大程度上浸润在高浓度的含有化疗药物的灌注液中，使得顺铂、氟尿嘧啶与肿瘤细胞接触时间延长，提升了肿瘤细胞对顺铂、氟尿嘧啶的敏感性，最后随着灌注液冲出体外，达到高效杀灭腹腔内微小肿瘤病灶以及游离肿瘤细胞的作用，抑制肿瘤细胞增殖，下调血清TK1、COX-2、VEGF表达。与孟庆杰等[8]研究相似。本文研究结果还显示，联合组术后1年、术后2年KPS评分升高幅度大于单一组，表明腹腔热灌注化疗有助于增强术后患者身体功能，提高患者治疗耐受性，推动疾病恢复进程。但本研究样本数量较小，上述结论还需后续扩大数量进行多中心研究证实。

综上所述，腹腔镜根治术联合腹腔热灌注化疗治疗进展期直肠癌疗效良好，并发症发生率低，有助于遏制肿瘤复发、转移，改善患者生存情况，下调血清TK1、COX-2、VEGF表达，进一步促进患者身体功能康复，值得推荐。