王 飞，赖玉琼，庞丹梅，蓝晓珊，潘凤涛

佛山市第一人民医院（中山大学附属佛山医院）1心脏功能检查科，2乳腺肿瘤内科，广东 佛山 528000

蒽环类药物的慢性剂量累积性毒性作用—心脏毒性，可导致患者心肌功能出现不可逆转的损伤，已成为临床医生普遍关注的问题[1-2]。及早发现心脏功能损害，实施早期干预或调整化疗方案，对预防心脏毒性事件的发生发展至关重要[3]。常规超声心动图的监测参数评价蒽环类药物心脏毒性较为简便易行，但准确性及重复性不高，且对心脏功能细微改变敏感性较低[4-5]。组织多普勒超声心动图监测的优点在于较常规超声心动图指标（如EF、E/A等）更为敏感，但重复性较低，与探头声束方向具有角度依赖性[6-8]。此外，Tei指数用来综合评价心脏收缩与舒张整体功能，其优点在于测量方法相对简便、重复性强，且不受心率、心室几何形态、心室收缩压和舒张压等的影响；但也有部分研究认为Tei指数不能早期检测蒽环类药物心脏毒性作用[9-11]。

有研究通过使用二维斑点追踪技术（2D-STE），得出化疗后心脏收缩期的整体长轴应变（GLS），舒张早期整体面积应变率均显著的低于化疗前[12-13]。值得注意的是，2D-STE仅仅是单平面斑点跟踪，存在追踪斑点移出追踪平面的缺陷，因此不能反映心脏的整体功能。随着三维斑点追踪技术（3D-STE）的出现，心脏的总体功能评估问题已得到解决。有研究已经表明，3D-STE将三维全容积成像与斑点追踪技术融合于一体[14]，能够实时追踪心肌在三维空间的运动轨迹，不受心肌运动方向的影响，也不依赖于几何学假设，能准确的评估心肌运动情况[15-16]。因此，本研究应用3D-STE评价乳腺癌患者蒽环类药物治疗前后心室功能的改变，并与传统超声心动图技术进行对比，旨在为监测蒽环类药物所致心脏功能损害提供一种敏感、可靠的影像学手段。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2018年1月～2019年3月经手术病理证实为乳腺癌并在我院接受蒽环类药物治疗的46例女性患者为研究对象。纳入标准：同期未接受放射治疗；心电图、常规超声心动图、肝肾功能指标未见明显异常；不伴远处多发转移。排除标准：既往患有心血管疾病；不能屏住呼吸；心律不齐；透声条件不佳。本研究通过了佛山市第一人民医院的伦理审查。

1.2 仪器与方法

采用GE Vivid E95超声诊断仪，二维探头M5S，三维探头4 V，频率1.7～3.3 MHz，帧频25～40帧/s，配有3D-STE成像功能及EchoPAC工作站。于化疗前24 h、化疗第2周期及化疗第4周期结束24 h内，行超声心动图检查。

常规超声心动图：在胸骨旁左室长轴切面测量室间隔舒张末期厚度（IVSd）、左室舒张末期内径（LVDd）、左室后壁舒张末期厚度（LVPWd）。应用改良双平面Simpson法测量左室射血分数（LVEF）。在心尖四腔心切面应用脉冲多普勒获取二尖瓣口血流频谱，测量二尖瓣舒张早期峰值速度、舒张晚期峰值速度，计算两者比值E/A。

2D-STE：采集心尖左心室长轴切面、四腔心切面、二腔心切面各3个心动周期，根据主动脉瓣血流频谱确定瓣口开放、关闭时间点，启用自动功能成像获取2D-GLS。

3D-STE：于标准心尖四腔心切面将帧频调节至患者心率的40%左右，然后按下“4D全容积”成像按钮，在Multi-Beat模式下，嘱患者屏气，连续采集3个心动周期左心室全容积动态图像并存储[16-17]。启动EchoPAC工作站并进入“4D Auto LVQ”模式，软件自动依据心电图上R波顶点及T波终末自动选定心室舒张期及收缩期，计算出左室三维整体面积应变（3DGAS）、整体纵向应变（3D-GLS）、整体圆周应变（3DGCS）及整体径向应变（3D-GRS）。

将上述测量参数在化疗前24 h、化疗第2周期及化疗第4周期结束24 h内这3个时间点进行纵向对比，分析其与蒽环类药物累积剂量的相关性，以及对检测蒽环类药物心脏毒性所致心脏功能早期损害的敏感性。

1.3 统计学分析

采用SPSS 17.0统计分析软件，计量资料以均数±标准差表示，各组参数若满足正态分布且方差齐性，则各组间参数比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验，否则采用多个独立样本非参数检验。应用Spearman相关分析检验各参数与蒽环类药物剂量累积的相关性。绘制2D-STE、3D-STE各参数的ROC曲线，分析各参数在评价乳腺癌患者蒽环类药物治疗前后心室功能改变的价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同化疗时期常规超声心动图参数变化比较

与化疗前24 h相比，化疗第2周期及第4周期结束24 h内，左心室常规超声心动图参数IVSd、LVDd、LVPWd、LVEF、E/A差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。

表1 化疗前24 h、化疗第2周期及化疗第4周期结束24 h内常规超声心动图参数变化比较（Mean±SD）

2.2 不同化疗时期3D-STE与2D-STE各应变参数比较

与化疗前24 h相比，3D-GAS、3D-GLS在化疗第2周与化疗第4周期结束24 h内低于化疗前24 h（P＜0.05，图1）；3D-GCS在化疗第4周期结束24 h内低于化疗前24 h（P＜0.05）；而3D-GRS于整个化疗过程无明显改变（P＞0.05）。2D-GLS于在化疗第4周期结束24 h内低于化疗前24 h（P＜0.05，表2）。

图1 化疗前、后患者左心室3D-GAS的改变，蒽环类药物化疗第2周期后，3D-GAS较化疗前下降

表2 化疗前24 h、化疗第2周期及化疗第4周期结束24 h内3D-STE与2D-STE各应变参数比较（Mean±SD）

2.3 3D-STE与2D-STE各应变参数在ROC分析结果比较

绘制ROC曲线，2D-GLS、3D-GCS、3D-GLS、3DGAS的曲线下面积分别为0.792、0.706、0.808、0.916。当2D-GLS截断值为-21.4%时，诊断左心室功能下降的敏感性为59.98%，特异性为50.00%；当3D-GLS截断值为-18.3%时，诊断左心室功能下降的敏感性为62.15%，特异性为65.02%；当3D-GAS截断值为-32.5%时，诊断左心室功能下降的敏感性为81.23%，特异性为81.98%；当3D-GCS截断值为-19.2%时，诊断左心室功能下降的敏感性为66.09%，特异性为55.08%（图2）。

2.4 各应变参数与蒽环类药物累积剂量的相关性

随着化疗过程的进展，蒽环类药物在患者体内累积剂量增加，左室整体应变参数3D-GAS、3DGLS、3D-GCS、2D-GLS逐步下降，与蒽环类药物累积剂量成的负相关（r=-0.71、-0.65、-0.51、-0.57，P＜0.05）；3D-GRS随着蒽环类药物累积剂量的增加，并无明显变化（P＞0.05）。

图2 3D-STE与2D-STE各应变参数的ROC曲线

3 讨论

蒽环类药物在乳腺癌术后辅助化疗中占有极其重要的地位。然而，其心脏毒性可导致患者心肌功能出现不可逆转的损伤[18-20]。及早发现心脏功能损害，实施早期干预或调整化疗方案，对预防心脏毒性事件的发生发展至关重要[21]。有研究利用组织多普勒证明，患者经过化疗后，二尖瓣环的Sm和Em明显低于化疗前[22]；有研究使用定量组织速度成像证实乳腺癌化疗患者中表柔比星的累积量达到360 mg/m2时心脏的舒张功能会降低[23]。本研究表明与化疗前24 h相比，化疗第2周期及第4周期结束24 h内，左心室常规超声心动图参数IVSd、LVDd、LVPWd、LVEF、E/A无明显差异，而有研究却发现，LVEF随化疗周期呈“V”形改变，Em、Em/Am、Tei指数等与患者化疗前相比发生显著变化[24]。这可能与随访时间的不一致有关。本研究有以下几点发现：（1）蒽环类药物化疗第2周期及第4周期结束后，常规超声心动图参数较化疗前无明显改变，而3D-GAS、3D-GLS、3D-GCS、2D-GLS均出现不同程度下降，提示斑点追踪技术能在常规超声心动图参数出现变化前，检测出左心室功能减退。（2）3D-GAS、3D-GLS在化疗前期与化疗后期均低于化疗前24 h；3D-GCS、2D-GLS只在化疗后期出现了显著差异，表明3D-GAS、3D-GLS在众多斑点追踪参数中，灵敏性较高。（3）在化疗过程中，3D-GAS、3D-GLS、3D-GCS、2D-GLS值逐渐减低，与蒽环类药物累积剂量成显著的负相关，验证了斑点追踪技术能如实反映蒽环类药物因剂量累积所致的心脏功能下降。本研究中，GRS在化疗化疗前24 h、化疗第2周期结束24 h内、化疗第4周期结束24 h内这3个时期没有明显的差异，出现这种原因可能是由于GRS同时追踪的是心肌内、外膜的运动，而心肌内膜是蒽环类药物在早期所损伤的部位，因此GRS在化疗时期并没有发生显著性的变化。

3D-STE是斑点追踪技术定量心肌运动功能的发展方向，随着超声仪器性能的提高，必将能实现单一心动周期获取高帧频、高分辨率的全容积图像，同时将会有更多评价心脏功能的参数供临床选择。在评价乳腺癌患者蒽环类药物治疗前后心室功能改变方面，3D-STE具有广阔应用前景，有望成为早期发现蒽环类药物治疗后亚临床心功能损伤的可靠检测手段。3D-STE将三维全容积成像与斑点追踪技术融合于一体，但其成像的时间和空间分辨率不如二维斑点跟踪成像技术，成像质量需得到进一步的提高和发展。另外，由于本研究中只有46例患者，样本量比较小，且随访时间较短。因此，三维斑点追踪技术评价乳腺癌患者蒽环类药物治疗前后心室功能改变仍然需要大量样本和长期的随访验证。