张唤雨，张喜平

（1.内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 010059；2.内蒙古医科大学附属医院甲状腺乳腺外科，内蒙古 呼和浩特 010059）

据美国癌症协会统计，乳腺癌是当前女性发病率最高的恶性肿瘤，占女性全部恶性肿瘤的30%[1]。其中80%乳腺癌患者激素受体阳性表达，故乳腺癌是一种受激素水平影响很大的恶性肿瘤[2]。雌激素受体（estrogen receptor,ER）、孕激素受体（progesterone receptor,PR）广泛存在于乳腺癌上皮细胞内，对乳腺细胞的增殖与分化起到重要的调节作用[3]。激素受体阳性的乳腺癌患者，肿瘤组织相对分化程度高，恶性程度低，人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2,Her-2）作为乳腺癌预测预后的独立因素，Her-2 过表达的患者往往恶性程度高，预后不佳[4]。而术后是否进行辅助内分泌治疗及靶向治疗主要取决于ER、PR及Her-2的表达水平[5]。所以上述标志物在新辅助化疗前后表达水平是否一致，对后续治疗方案的选择具有深刻影响。本文通过查阅近年来相关文献，归纳总结了新辅助化疗前后ER、PR及Her-2表达水平的差异情况。

1 新辅助化疗在乳腺癌治疗中的应用

新辅助化疗又称术前化疗，即术前或局部晚期乳腺癌患者使用的化疗药物，已成熟应用于临床，在乳腺癌综合治疗中的作用愈发显著。新辅助化疗可缩小乳腺癌组织原发病灶范围，降低临床分期，为不能保乳患者提供保乳机会[6]。除此之外，其最重要的目的是可在术前进行体内药敏试验，早期评估全身治疗的有效性，并对术后治疗具有指导意义[7-8]。同时，不同分子亚型乳腺癌对新辅助化疗的疗效反应不同，ER阳性患者很难在新辅助化疗中获得病理学完全缓解（pathology complete relief,pCR）[9-10]。而相比之下三阴性乳腺癌及Her-2阳性型患者则容易获得pCR，但与ER阳性患者相比，无病生存期（disease-free survival,DFS）及总生存期（overall survival,OS）并无显著下降[11]。

2 新辅助化疗前后ER、PR及Her-2表达的差异

目前新辅助化疗已被广泛应用于晚期乳腺癌的术前治疗。在临床工作中，术前ER、PR及Her-2的测定一般是通过核心穿刺联合免疫组织化学的方式，而术后则通过对手术后残余的乳腺癌组织活检的方式[12]。通过长期临床观察及临床研究发现，新辅助化疗前后ER、PR及Her-2 存在表达差异。

2.1 ER、PR表达水平不一致性

ER与PR是性激素受体，同属于甾体类激素受体，是乳腺癌内分泌治疗的基础，同时也是乳腺癌分子分型的重要标志物[13]。ER、PR的表达水平多用于预测乳腺癌患者的疗效，对评估预后起到很大作用[14]。同时，ER或PR阳性患者占所有乳腺癌患者的75%，故ER、PR表达水平在新辅助化疗前后是否具有一致性对乳腺癌治疗方式的选择具有重要影响[15]。美国国家综合癌症网络NCCN 指南[16]认为，只要患者肿瘤细胞表达ER/PR阳性率≥1%，均建议接受内分泌治疗，且不论年龄、肿瘤大小及淋巴结状态或者是否接收过化疗，而ER 预测内分泌治疗的作用已经得到广泛认同，ER表达越高，内分泌治疗效果越好。PR是ER重要的靶基因，同时也作为ER重要的下游效应因子，所以PR与ER的生物学效应是紧密相关的[17]。ARPINO 等[18]提出PR阴性（＜20%）作为生长因子受体酪氨酸激酶活性增加的标志，是导致ER阳性乳腺癌患者对他莫昔芬治疗耐药的重要因素。ZHU 等[19]研究发现，新辅助化疗前后ER或PR表达水平会出现不一致性，ER表达水平在新辅助化疗后的不一致率为3%～17%，PR表达水平在新辅助化疗后的不一致率为6%～52%，Her-2表达水平在新辅助化疗后的不一致率为8%～30%。TAUCHER 等[20]发现ER或PR阴性的乳腺癌患者在新辅助化疗后ER、PR表达水平皆上升，该研究发现新辅助化疗后ER表达水平降低，而PR表达上升则为新辅助化疗治疗有效的标志,并且新辅助化疗前ER阴性的患者对新辅助化疗更为敏感，并且ER及PR阴性可作为多西紫杉醇和蒽环类新辅助化疗的指标。通过这些实验研究发现，核心穿刺联合免疫组织化学检查新辅助化疗前ER和PR的表达水平可以预估其有效率及药物选择，对比新辅助化疗前后ER及PR的表达水平改变可以评估治疗效果，而与此同时，PR 较ER 更容易在新辅助化疗后发生表达水平的改变，而这种升降改变更容易评价治疗是否有效。

2.2 新辅助化疗前后ER、PR表达差异时的治疗方式

内分泌治疗是乳腺癌规范诊疗的重要环节[21]。而ER、PR的表达水平对是否进行内分泌治疗起到决定性作用，目前在新辅助化疗前ER、PR阳性而化疗后转为阴性的患者是否有必要进行辅助内分泌治疗尚存在争议。对于ER、PR阴性转为阳性的患者，NCCN指南[16]认为只要患者肿瘤细胞表达ER/PR阳性率≥1%，均建议接受内分泌治疗。而对于ER、PR阳性转为阴性的患者，YUKA 等[22]的临床试验表明，无论术后癌组织免疫组织化学中ER、PR表达水平如何，只要术前或新辅助化疗后核心穿刺活检联合免疫组织化学结果显示激素受体表达阳性，则应用内分泌治疗，接受内分泌治疗的患者较不接受内分泌治疗的患者具有更好的远期预后，亦可表达为如果新辅助化疗前后激素受体发生状态转换，则应用内分泌治疗具有积极意义。中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2017年版）[23]建议，只要出现激素受体阳性或Her-2 过表达，手术前后都可以使用辅助内分泌治疗或曲妥珠单抗靶向治疗。内分泌治疗需要长期维持，其会从多个方面影响乳腺癌患者的生活质量，例如长期服用内分泌药物会导致骨质疏松、提升子宫内膜癌发病概率等。

2.3 Her-2表达的不一致性

Her-2早在20世纪80年代就被确定是预测乳腺癌预后的评价因子[24]。Her-2的致癌性与基因扩增所导致的mRNA表达升高和与之对应的蛋白过度表达密切相关。目前临床用于检测Her-2的常规方法为免疫组织化学法，此法是通过检测蛋白表达来测定Her-2的表达水平，还有一种方法是荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization assay,FISH），此法通过检测基因是否扩增来判定Her-2的表达水平[25]。NCCN[16]和中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2017年版）[23]都明确指出，Her-2阳性定义为标准免疫组织化学结果表达强阳性（+++）或者FISH 提示基因状态扩增；若免疫组织化学结果表达弱阳性（+）时认定Her-2为阴性；若免疫组织化学结果表达阳性（++）时建议联合FISH 确定Her-2的表达水平。根据FREDERICK 等[26]研究显示，IHC和FISH的一致性为96%～99%，阳性一致率为90%～99%，阴性一致率为95%～99%。免疫组织化学染色结果显示均匀、强烈的膜染色＞30%的侵袭性肿瘤细胞被认定为Her-2阳性[27]。SLAMON 等[28]研究表明Her-2阳性乳腺癌患者较Her-2 阴性患者死亡率高、复发率高。同时其是临床上是否应用单克隆抗体曲妥珠单抗的标志物，故而Her-2的表达水平对乳腺癌患者的治疗及预后有极其重要的作用[29]。

对于新辅助化疗前后Her-2的表达水平，在许多临床研究上仍存在争议。XU 等[30]研究表明，588例乳腺癌新辅助化疗患者中有489例患者Her-2表达阴性，99例患者Her-2表达阳性，经新辅助化疗后，11例患者的表达由阴性转为阳性，33例患者的表达由阳性转为阴性，提示新辅助化疗后Her-2表达下降明显。PIPER 等[31]研究发现，接受新辅助化疗治疗的55例乳腺癌患者中，9例患者Her-2表达由阴性转为阳性，3例患者Her-2表达由阳性转为阴性，结果提示新辅助化疗后Her-2表达上升。ZAHRAA 等[32]总结文献发现，新辅助化疗前后Her-2表达水平未见明显变化。

另外一些临床试验发现，对于Her-2阳性乳腺癌患者在新辅助化疗中合用靶向药物可能导致Her-2表达下降。WESOLA 等[33]研究表明，25例术前FISH 确定基因扩增状态的乳腺癌患者经曲妥珠单抗联合紫杉醇、蒽环类新辅助化疗，术后行免疫组织化学染色及FISH后发现8例患者Her-2表达转为阴性，转化率为32%。MCANENA 等[34]试验发现，122例乳腺癌患者在采取曲妥珠单抗联合新辅助化疗治疗后，经免疫组织化学法检测，12%患者Her-2表达水平降低。

国内对新辅助化疗前后Her-2表达水平同样进行了研究，王光辉等[35]研究表明，进行新辅助化疗的58例患者中有8例患者手术前后的病理标本发生了Her-2表达改变，变化率为8.6%，103例未进行新辅助化疗的患者中有23例患者Her-2表达改变，变化率为22.3%，两者比较有差异。王敬华等[12]临床研究发现，168例进行新辅助化疗的乳腺癌患者Her-2表达由阳性转为阴性的发生率为2.4%，由阴性转为阳性的发生率为0.6%。

2.4 新辅助化疗前后ER、PR及Her-2表达差异的原因

在临床工作中，造成新辅助化疗前后生物因子表达不一致的原因很多，一般认为是化疗药物直接或间接影响到乳腺癌组织生物学特性，亦可能是因为实际工作中的误差所致，同时也可能是如下的因素所造成的：①乳腺肿瘤是一种成分混杂的异质性肿瘤；②新辅助化疗引起一系列受体及生物学特性改变；③新辅助化疗仅能够针对特定敏感肿瘤细胞；④新辅助化疗前进行核心穿刺联合免疫组织化学法、手术后残余癌组织免疫组织化学法及相对应的标本处理过程中受体表达受到外界不定因素的影响；⑤在实际临床工作中不同病理科医生之间的主观差异性判断所造成的影响。

3 结语

乳腺癌是一种高度异质性的恶性肿瘤，因此相关的分子标志物种类众多，其中最重要也是最常见的是ER、PR及Her-2，其对乳腺癌分子分型的确定以及制订后续治疗方案起到重要作用。新辅助化疗作为中晚期乳腺癌承接手术的重要治疗手段，同时也对手术方式及术后治疗产生重要影响。但在临床工作中发现患者存在新辅助化疗后ER、PR及Her-2表达状态的变化，这种改变可以影响后续的治疗，特别是术后内分泌治疗及曲妥珠单抗靶向治疗，因此对新辅助化疗患者来说，不论术前还是术后免疫组织化学法及FISH检测都是至关重要的。与此同时，对乳腺癌患者制订精准化、个体化的治疗策略，并根据疗效进行及时合理的调整，可以使患者在治疗中最大化获益。