朱 培 唐梦燕 闫东梅

(吉林大学基础医学院免疫学系,长春 130021)

1 HIF-1α的结构及功能

缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)最初是由Semenza在1991年研究促红细胞生成素(EPO)基因时发现的，由HIF-1α和HIF-1β两个亚基组成的异二聚体转录因子[1，2]。这两个亚基均具有碱性-螺旋-环-螺旋(bHLH)基序[3]。 其中HIF-1α分子大小约为120 kD[4]，是氧敏感亚基，低氧条件下可被诱导表达并累积。HIF-1β分子大小为91～94 kD,是组成型，不受低氧条件影响。HIF-1β与HIF-1α结合移位至细胞核，并与缺氧反应元件HRE结合[2]。

HIF-1α在体内普遍表达，但在正常氧的情况下，HIF-1α的ODDD区的两个脯氨酸残基(P402/P564)被脯氨酰-4-羟化酶(PHD)羟基化,赖氨酸(K532)可被乙酰转移酶ARD-1乙酰化，具有羟基化P402/P564和乙酰化K532修饰的HIF-1α亚基被pVHL识别，并被泛素化标记最终被降解。在缺氧及炎症情况下，PHD及ARD-1水平较低，HIF-1α脯氨酸和赖氨酸残基不会被羟基化和乙酰化，使HIF-1α结构稳定化并与HIF-1β结合为异源二聚体入核，招募p300并识别基因上的HRE序列，与之结合启动下游基因如炎症因子白介素1β(IL-1β)、糖酵解相关酶乳酸脱氢酶A(LDHA)、丙酮酸激酶(PKM)以及促血管生成因子血管内皮生长因子(VEGF)等基因的转录[5]并激活相关信号通路。

2 HIF-1α相关信号通路

HIF-1α不仅能维持正常机体的氧气及其相关功能的稳态，其在肿瘤发生发展、炎症及各种缺氧性疾病中都具有一定影响。大量研究表明HIF-1α在多种肿瘤及炎症、缺氧细胞中过表达，且在这些相关疾病的发生发展过程中发挥不可替代的作用。HIF-1α是一个转录因子，受多种信号转导分子如PI3K/AKT/mTOR、SIRT3/ROS的调控，而HIF-1α又调控多种基因的转录，如调节糖酵解、促进肿瘤细胞增殖、迁移和血管生成[6]，在细胞增殖、凋亡和分化过程中发挥重要作用。……