谢 渊徐鹤峰董国英

（1 北京师范大学全球变化与地球系统科学研究院，北京 100875；2 中国医科大学贝尔法斯特女王大学联合学院，辽宁 沈阳 110122）

肾综合征出血热（hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS）是以啮齿动物为主要传染源，由汉坦病毒属病毒（hantaviruses，HV）引起的一种自然疫源性疾病和人兽共患病[1]。该病可通过气溶胶进行传染，啮齿动物如鼠类的撕咬亦可导致该病的发生，波及范围广、病情发展迅速使该病对人类产生较大的危害及威胁[2-3]。该病广泛流行于欧亚国家，每年报道的HFRS病例数约为15万～20万例，其中大部分发生在中国、韩国和俄罗斯以及瑞典和芬兰等北欧国家。资料表明，我国是受该病影响最严重的国家，每年报道病例数约占全球90%，居全球首位。近年来，HFRS发病率和病死率呈现增长的趋势，且流行区域逐渐向市区发展，因此对该病的防治具有重要意义[4]。

1 病原特征

1.1 汉坦病毒的生物学特性：最新国际病毒分类资料显示，病毒性出血热的病原体可分为黄病毒科、丝状病毒科、汉坦病毒科和沙粒病毒科等[5]，而引起肾综合征出血热的汉坦病毒属于布尼亚病毒目，汉坦病毒科。该病毒为单链RNA病毒，主要特征表现为短时间内变化小，长时间内变化大[6]。病毒呈圆形或卵圆形，含双层膜，内浆为颗粒状线性结构。此外，该病毒耐热性及耐酸性较差，对脂溶剂敏感度较高，一般消毒剂、酒精、乙醚、氯仿和丙酮等试剂均可使其失活，在56 ℃环境中30 min、100 ℃环境中1 min或pH为3～5条件下亦可失活。该病毒基因组含三个片段，即L，M和S。其中L基因片段相对保守，主要编码聚合酶，含6533个核苷酸；M基因片段在不同基因型之间差异较大，常作为分型的标准，含3616个核苷酸，主要编码包膜糖蛋白；S基因片段亦相对保守，含1696个核苷酸，主要编码核壳蛋白[7]。

1.2 基因分型及分布：自1978年首次分离得到汉坦病毒以来，对该病毒本质特征的研究不断深入，新型汉坦病毒不断被发现。截至目前为止，根据病毒抗原基因结构的不同，已发现40多种不同基因型汉坦病毒[8]。其中代表型包括汉滩病毒（Hantaan virus，HTNV）、汉城病毒（Seoul virus，SEOV）、普马拉病毒（Puumala virus，PUU）和多布拉伐病毒（Dobrava virus，DOBV）等旧世界汉坦病毒以及纽约病毒（New York virus，NYV）和安第斯病毒（Andes virus，ANV）等新世界汉坦病毒。纽约病毒和安第斯病毒是汉坦病毒肺综合征主要的病原体，其最常见于美洲地区[9]；普马拉病毒和多布拉伐病毒主要导致肾综合征出血热的发生，常见于欧洲地区[10]；汉滩病毒和汉城病毒也可引起肾综合征出血热，最常见于亚洲地区，我国是受其影响最严重的国家[11]。

2 流行病学特征

2.1 宿主动物和传染源：据第十届汉坦病毒国际会议报道，汉坦病毒属病毒包括多种从啮齿动物、鼹鼠及蝙蝠中分离得到的病毒，且该病毒与宿主之间的相互作用和生态学关系较为复杂[12]。对汉坦病毒属病毒而言，不同基因型的汉坦病毒均有特定的宿主，宿主动物的种群密度及空间分布特征是决定汉坦病毒流行的关键因素。迄今为止，全球已发现170多种脊椎动物可感染汉坦病毒，其中主要宿主动物及传染源为黑线姬鼠和褐家鼠。血清学分析结果显示，在英国、法国、比利时、瑞典和荷兰等欧洲国家的褐家鼠和宠物鼠体内发现汉城病毒[13]；我国发现的汉坦病毒属病毒为汉滩病毒和汉城病毒，他们的原始宿主也存在差异，汉滩病毒的原始宿主为黑线姬鼠，而汉城病毒的原始宿主则为褐家鼠。有学者发现，大林姬鼠、实验用大白鼠、野栖的黄毛鼠、大仓鼠、黑线仓鼠和以家栖为主的小家鼠等均可成为传染源。

2.2 传播途径：HFRS主要经鼠类传向人类，通过感染鼠的血液、唾液及排泄物等进行传染，直接或间接接触传染源也可引起感染[14]。感染率的高低取决于人群的活动场所、活动范围及与传染源的接触情况等。随着研究的深入，HFRS的传播途径也取得较理想的进展，主要有：①伤口传播：感染鼠的唾液、血液和尿液中均可发现病原体且长时间处于外环境下仍具传染性，如被老鼠咬伤，或患者存在皮肤破损，直接与感染鼠的排泄物和分泌物等接触可发生感染；②呼吸道传播：感染鼠的排泄物被污染后可产生气溶胶颗粒，经呼吸道进入人体造成感染；③消化道传播：感染鼠的唾液和排泄物等均带有传染性病原体，污染水源和食物，人类食用后病原体可经消化道进行传播；③虫媒传播：HFRS 在鼠间最主要的虫媒传播媒介为革螨和恙螨，寄生螨虫叮咬人体后可引起感染；⑤母婴传播：感染鼠类可将病毒传给胎鼠，患HFRS的孕妇治疗无效后，病原体可经胎盘传给胎儿，致使胎儿发生感染。

2.3 易感人群：不同年龄、性别及职业人群对汉坦病毒普遍易感，但感染率却不尽相同。中老年农民和工人为高发人群，且男性发病率远高于女性。资料表明，HFRS的发生有向中老年人群偏移的迹象，青壮年发病年龄构成比例有所下降[15]。2013年全国HFRS疫情及监测分析表明，男女病例比约为2.70∶1，主要以男性青壮年为主，职业以农民为主[16]；2014年我国报道的 HFRS 总病例中，男女性别比为2.75∶1，农民占68.84%，病例主要集中在35～65岁组，占65.50%[17]。

2.4 疫区分布：我国是HFRS疫情最严重的国家，自从在黑龙江省首先被发现后，该病的疫区逐渐扩大。迄今为止，我国30多个省均有疫情报道，主要集中在山东省、黑龙江省、陕西省、浙江省、江苏省、江西省及湖南省等地区。研究资料表明，HFRS 在陕西省和山东省等地区呈现明显的双峰特性，秋冬季为疾病高发期，并且具有明显的地域性和空间聚集性[18-19]。吉林省、浙江省和江苏省等地区报道病例呈现类似的分布特征[20-21]，但傅建霞等的研究发现，HFRS 在江西省呈现散发水平，不同地域间差异较明显[22]。

此外，该病在欧洲地区也较为流行，每年均有病例报道。在欧洲东南部地区，1961年在塞尔维亚首次出现HFRS病例；1967年在波斯尼亚和克罗地亚等地区开始流行；1983年希腊西北部地区爆发HFRS；1995年战争期间，欧洲东南部地区出现一次规模最大的HFRS疫情；在2005年和2008年随后几年中，斯洛文尼亚和克罗地亚地区汉坦病毒活性增强，再次暴发HFRS疫情；截止2012年，斯洛文尼亚和克罗地亚地区出现的HFRS病例数最多，病死率最高[23]。在欧洲其他国家，HFRS也有病例报道。1952年至1980年期间，在匈牙利多个疫源区内发现100多例HFRS患者，Oldal等[24]对HFRS病例分析后发现，普拉马汉坦病毒和多布拉伐汉坦病毒是引起人类感染的主要病原体；1983年法国首次报道HFRS病例后，该病在法国多个地区均有发生；BORG等[25]对瑞典HFRS病例分析后发现普马拉汉坦病毒是瑞典HFRS唯一的病原体，且疫区主要集中在瑞典中部地区；Paula等[26]对波兰HFRS病例分析后发现，多布拉伐汉坦病毒是引起HFRS的主要病原体，该病毒的传播取决于啮齿动物的迁移及气候变化等因素，且该病毒在波兰大型森林体系中较常见。

3 临床症状

由于汉坦病毒具有多嗜性的特性，HFRS患者体内多种组织器官均可产生损伤，患者临床症状往往表现不一[27]。研究表明，多数患者在临床早期表现无特异性，症状表现不明显，易造成误诊[28]。少数病例患者表现出特异性症状，往往表现为发热、出血和急性肾损伤，且可分为发热期、休克期、少尿期、多尿期和恢复期等5个时期[29]。

3.1 发热期：发热是最开始出现的症状，此期患者还会出现全身中毒症状，消化道症状表现明显，有时出现恶心干呕的情况。部分患者出现结膜水肿，进而出现头痛、腰痛和眼痛等症状。重症患者出现烦躁不安及抽搐等症状[30]。

3.2 低血压休克期：该时期多发生于患病后4～6 d，主要表现为血压下降、四肢冰冷，导致患者发冷颤抖，脉搏跳动变弱，严重时出现烦躁不安、神志不清等症状。

3.3 少尿期：该时期多发生于病程的5～8 d，此期患者体内电解质平衡失调，患者会有口渴、心律不齐等症状，严重患者可能出现肺水肿、脑水肿、视力模糊和多脏器损伤。若发生体内大面积严重出血的情况则提示 HFRS 患者病情加重[31]。

3.4 多尿期：该时期多发生于患病后10～14 d，此期患者症状和病情仍然严重。由于患者肾小管功能障碍且尿素氮等物质促进利尿作用，导致其尿量较前几个时期增加。

3.5 恢复期：该时期患者肾小管重吸收功能恢复，尿量逐渐恢复正常。患者食欲和精神逐渐恢复正常，各种严重的症状表现逐渐消退。

4 病理病因

4.1 病理变化：HFRS患者基本的病理变化具体可体现为四个方面，首先是全身小血管的损伤，血管内皮细胞变性坏死，严重患者管壁可发生纤维蛋白样坏死。其次是患者体内出现大面积出血的症状，患者内脏毛细血管扩张，管腔内形成血栓，皮肤和组织器官出现充血、出血和水肿的现象，严重患者甚至伴有缺血性坏死。此外，患者各器官和体腔都伴有不同程度的水肿出现，肺部的症状表现最明显，严重患者可并发肺水肿和脑水肿等症状。最后，患者的大部分器官出现缺血性坏死，并且在病变处可观察到淋巴细胞和浆细胞浸润。

4.2 致病机制：HFRS的致病机制较为复杂，目前尚无明确的研究资料解释。截至目前，研究表明汉坦病毒是导致该病发生的关键因子。学者认为汉坦病毒入侵人体后，对人体体内的细胞结构造成损害，影响机体的正常功能。汉坦病毒可与人体内皮细胞和单核细胞表面受体结合进入各组织器官，完成复制后随血液循环遍及全身，导致机体出现病毒血症。此外，由于汉坦病毒具有广嗜性，病毒感染人体后刺激人体产生免疫应答反应并释放各种细胞因子，这些细胞因子既可清除病毒，也会对人体组织产生损伤，进而导致体内多个组织器官受损。

5 诊 断

对HFRS的诊断主要是基于临床和流行病学信息以及实验室检测。长期生活在汉坦病毒病流行地区的不明原因发热，血小板减少，急性肾功能障碍的患者可进行实验室检测。汉坦病毒感染的实验室诊断主要基于三个类别的检测：血清学，分子方法和免疫化学[32]。

5.1 ELISA和RT-PCR：迄今为止，实验室诊断最实用的方法是酶联免疫吸附实验（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA），可用于检测患者血清中的IgG和IgM，进而诊断出患者感染病毒情况。研究发现，ELISA法检测IgM抗体的灵敏度高达83.8%，特异性高达99.2%，检测IgG抗体的灵敏度高达70.3%，特异性高达99.4%[33]。实时RT-PCR技术（Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction）是早期检测汉坦病毒RNA的敏感工具，可以在出现IgM抗体之前检测汉坦病毒RNA。因此，IgM/IgG ELISA和RT-PCR的组合应用对HFRS的诊断效果较为理想。

5.2 血象及尿常规检查：迄今为止，学者已发现多种生物标志物与汉坦病毒感染的严重程度相关。CD163是响应炎性刺激时单核细胞或巨噬细胞的表达产物，研究发现其在HFRS患者血浆中的水平在发热开始时增加且在少尿期达到峰值，与疾病的严重性和发展时期正相关[34-35]。有学者研究发现，白细胞介素-21（IL-21）可刺激HFRS患者T细胞和B细胞应答，且其在发热阶段开始增加，在少尿期达到峰值，与HFRS的严重程度密切相关[36]。此外，血管内皮生长因子（VEGF）的血清水平在HFRS的各个阶段和类型中持续升高，并且与患者肾脏受损程度密切相关[37]。结果表明，利用上述生物标志物水平及变化特点对于早期的HFRS患者进行诊断具有一定的临床价值。

5.3 胸部CT检测：HFRS各个阶段均可能出现胸腔积液，胸腔积液的发生与各个临床分期存在一定的相关性，且积液量在各个阶段也存在差异。休克期和少尿期胸腔积液量比其他时期多，可推测出积液量和HFRS临床分期存在一定的关联性，故可通过胸部CT检测发现早期病变，对疾病进行精确诊断[38]。

5.4 核酸检测：核酸检测主要应用PCR及其衍生技术进行检测，基于HV基因片段特性，依据片段核苷酸序列设计特异性引物对病毒进行检测，该方法灵敏度高，特异性强，适用于汉坦病毒基因的检测。

6 防 治

6.1 加强HFRS的监测：HFRS疫区分布较广，传播宿主种类及分布差异较大，汉坦病毒的分布存在不确定性。汉坦病毒属布尼亚病毒，该病毒易变性较强，容易出现新型重组病毒，导致汉坦病毒致病性增强。故相关部门应在HFRS高发地区建立管理和监测点，及时了解HFRS的发病情况，及时掌握HFRS的传染源和传播途径，及时监测HFRS的流行趋势。

6.2 防鼠灭鼠：鼠类是HFRS最主要的传染源，故灭鼠和防鼠是该病的有效防控措施。在疾病高发地区组织有方向性、有重点的灭鼠工作，同时对鼠类栖息繁殖地等进行清除，以减少鼠类种群密度[39]。但由于鼠种类多，分布广，繁殖率高等原因，灭鼠防制该病存在不少问题，需进一步研究灭鼠的新药物及推广和应用新的群众性灭鼠方法。

6.3 强化宣传教育，增强防护意识：患者出现HFRS主要是由于缺乏对该病的认识，对该病的病因、病原体和传播途径等缺乏认识。另外，该病存在一定的潜伏期，在此期间临床症状表现不明显，患者很可能忽视病情的发展且误解为其他疾病，耽误了疾病的治疗。因此不同地区应根据HFRS历史流行情况，对民众进行宣传教育，对该病的发展现状、病理病因、传播途径和症状表现等进行全面的宣传，提高全民对该病的认识。同时，还应加强自我防护意识，改善室内外通风条件，保持室内环境清新，加强食物及生活垃圾的管理，被老鼠血液、尿液及排泄物等污染的食物禁止使用。加强个人防护意识，禁止直接接触鼠类，对皮肤破损和溃烂及时进行处理，防止病原体接触伤口。

6.4 免疫预防：HFRS患者患病恢复后体内会产生相应的保护性抗体，使患者获得稳定和持久的免疫力防止二次感染的发生，因此免疫预防对HFRS的防治工作尤为重要。截止目前，国内外已成功研制出了一系列针对HFRS的疫苗，如鼠脑灭活疫苗和细胞纯化疫苗等，临床上已取得良好的反馈。但是灭活疫苗也存在一定的局限性，接种疫苗后人体内产生的保护性抗体滴度较低是灭活疫苗的共性问题[40]。因此国内外学者针对这一局限性着手研究HFRS新型疫苗如基因工程亚单位疫苗和核酸疫苗等。大量临床试验表明，基因工程亚单位疫苗能刺激机体产生免疫应答，并生成特异性保护抗体，引起机体高强度的免疫反应。核酸疫苗亦可刺激机体产生特异性免疫应答反应，诱导机体产生大量T淋巴细胞，对病毒、寄生细菌和寄生虫等有较强的杀伤功能。

7 讨论

HFRS是一种以发热、出血和急性肾功能障碍为特征的病毒性传染病，距首次报道已有100多年。截至目前，HFRS几乎遍布全球，其流行范围之广，危害程度之高，使其成为一个全球公共卫生问题。我国是HFRS疫情最严重的国家，因此对其的防治工作迫在眉睫。针对这一现状，我国学者对HFRS进行了一系列的研究工作，并在此基础上建立完善了HFRS的监测和防控系统，对我国HFRS的流行和发展趋势进行实时监测和防控。近年来，随着医疗水平的发展，我国在HFRS的病原特征、流行病学特征、实验室诊断和防治已取得了较大进展，但仍然存在诸多问题亟待解决。由于汉坦病毒易变性较强且汉坦病毒与宿主间存在共进化的关系，新型汉坦病毒不断被发现，给HFRS的监测带来巨大的挑战。其次，HFRS的发病机制较为复杂，目前研究资料只表明汉坦病毒对人体细胞的结构和功能产生损伤，刺激机体产生免疫应答反应，伴随诸多细胞因子的释放导致细胞凋亡或坏死，进而导致人体器官损伤，具体致病机制尚无明确阐明，这一问题阻滞了HFRS防控工作的正常进行。另外，HFRS新型疫苗虽已取得了较大的进展，但也存在诸多问题，如目的蛋白的表达量不高，刺激机体产生的免疫应答反应不理想等，这些问题表明HFRS新型疫苗的研究离实际应用还相差甚远。综上所述，近年来我国HFRS的防控工作已取得可观的进展，但仍有诸多问题需要我国学者深入探索。