吴恩慧 王琪瑞 来梦茹 程汝滨

浙江中医药大学药学院，浙江 杭州 310053

肺癌发病率和死亡率在2018年均位居恶性肿瘤之首，且中国的发病率高于其它国家，占全球新发病例的37%[1]。其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌发病总数的85%[2]，其整体治愈率和生存率低，并对经典抗癌药物的耐药性较强[3]。目前常用的肺癌治疗方式包括放疗、化疗、分子靶向药物治疗和免疫治疗。各治疗方式药物均有不同程度的不良反应，放化疗毒副作用大，常出现严重的肝肾功能异常和骨髓抑制，以及恶心呕吐等不良反应，患者耐受性差[4]。分子靶向抗肿瘤药物常见的不良反应有皮肤毒性、胃肠道毒性、心血管毒性及口腔黏膜炎[5]。免疫治疗也存在免疫系统功能紊乱所致的不良反应。且化疗、分子靶向药物治疗和免疫治疗均面临耐药性问题[6-7]。因此需要引入一种能够减少药物不良反应、降低药物耐药性的药物联合各治疗方式以达到减轻毒副作用，协同增效，减轻癌痛，改善患者生活质量并提高机体免疫功能的目的。

复方苦参注射液是以苦参和白土苓2味中药经提取加工精制而成的纯中药制剂[8]，安全性高，不良反应发生率低[9]，使用量较大[10]。现代研究表明，复方苦参注射液具有抗肿瘤、镇痛、抗炎、提高免疫力等药理作用，临床上多用于NSCLC等中晚期癌症的治疗[11]。复方苦参注射液联合化疗药物治疗时能够预防或减少化疗和放疗引起的毒性，降低不良反应的发生，逆转多药耐药[12]。且复方苦参注射液能够缓解慢性疼痛，增强机体对药物的耐受性[13]。本文将通过综述复方苦参注射液在肺癌联合治疗中的临床应用现状及其调控机制，为复方苦参注射液在肺癌联合治疗中的应用奠定基础，并为肺癌新的中医药治疗策略的开发提供一定的参考和借鉴。

1 联合放疗抗肺癌应用

目前，放疗仍为治疗肺癌重要的局部治疗手段，但其耐受性差并伴随放射性伤害，联合复方苦参注射液后可降低放射性损伤的严重程度，有效改善患者生活质量。

郑剑霄等[14]发现复方苦参注射液能促进放射线诱导的肺癌H1299细胞凋亡，从而提高H1299细胞的放射敏感度。复方苦参注射液联合放疗，总有效率提高了20%，对放疗所致的放射性肺炎、骨髓抑制、免疫力低下等不良反应有良好的抑制作用，且增强了患者的耐受能力，提高了患者的生活质量[15]。段哲萍等[16]临床总结发现，复方苦参注射液可降低NSCLC放疗患者放射性肺损伤及骨髓抑制的发生率，其作用机制可能为增加T淋巴细胞数量、稳定CD4+/CD8+。动物实验[17]表明，复方苦参注射液能够改善放射性肺损伤模型小鼠肺纤维化，其机制可能与抑制上皮间质转化(EMT)的发生有关。于新江等[18]认为复方苦参注射液可能通过减少TNF-α、TGF-β1和CTGF等细胞因子的表达，抑制炎性因子的生物学行为对放射线引起的肺组织损伤有良好的防护作用。王彬[19]对患者使用复方苦参注射液与紫杉醇同步适形放疗，联合使用能够使肺泡Ⅱ型细胞抗放射作用增强，减少局部渗出，有效预防和治疗放疗所致的急性和慢性放射性肺损伤，减轻患者在治疗中和治疗后咳嗽、气促、发热、胸闷气喘等症状，增强了患者身体的应激能力。

2 联合化疗抗肺癌应用

化疗是晚期肺癌患者的重要治疗方法之一，临床常用的化疗药物包括多西他赛、替吉奥胶囊以及GP方案(吉西他滨+顺铂)、TP方案(紫杉醇+铂类药物)、DP方案(多西他塞+顺铂)等，但有明显的不良反应和毒副作用。联合复方苦参注射液进行治疗能够减轻化疗药物的毒性，降低耐药性，提高疗效，减少不良反应的发生，提高机体的免疫力。

临床试验表明，大剂量复方苦参注射液联用多西塞他能够有效提高NSCLC患者的T细胞免疫功能，增强机体的免疫功能[20]。张小丽等[21]发现替吉奥胶囊联合复方苦参注射液治疗能减少化疗的消化道不良反应，增强B淋巴细胞、T淋巴细胞以及巨噬细胞的免疫功能，起到保护骨髓的效果。复方苦参注射液联合GP方案可有效抑制肿瘤的生长，缓解疼痛，提高机体的耐受力和免疫力，显著减少化疗药物使用所引起的不良反应包括恶心呕吐、白细胞及血小板减少、肝功能损害等[22-23]。老年人耐受力差，TP方案联用复方苦参注射液可协同减缓毒副作用，明显缓解恶心呕吐、便秘、脱发、转氨酶升高、肾功能损害、中性粒细胞减少等不良反应[24]。DP方案与复方苦参注射液联用能有效减少患者体内VEGF(血管内皮生长因子)的生成，抑制血管内皮增殖，对肿瘤组织的生长有显著的抑制作用[25]，且镇痛效果显著[26]。张在翔等[27]采用复方苦参注射液联合培美曲塞+顺铂方案，发现其能抑制肿瘤细胞的增殖与转移，诱导肿瘤细胞向正常细胞分化，提高患者对化疗的耐受能力。骨膜蛋白可以促进肿瘤的生长，研究发现，复方苦参注射液辅助化疗后NSCLC患者血清骨膜蛋白水平明显降低[28]。复方苦参注射液与化疗联合使用时，能够降低化疗药物的耐药性[29]。

3 联合分子靶向药物治疗抗肺癌应用

研究表明，靶向药物的疗效显著优于化疗治疗，分子靶向药物极大的改善了一些特定肺癌患者的预后，同时开启了肺癌的精准治疗。临床应用的分子靶向药物主要包括吉非替尼、阿帕替尼、克唑替尼等，但靶向药物的使用仍存在少许可耐受的不良反应，并出现耐药性。通过CR(完全缓解)、PR(部分缓解)、SD(疾病稳定)、PD(疾病进展)评价标准证实了复方苦参注射液的联合可改善患者生活质量，如躯体功能、恶心呕吐、疼痛、总体健康状况等，临床治疗总有效率提高28.2%，不良反应发生率降低14.03%[30]。

Zhang等[31]通过生物信息学分析研究结果表明，复方苦参注射液可能通过PI3K/Akt/mTOR通路提高吉非替尼治疗效果。新型口服小分子抗血管生成制剂阿帕替尼联合复方苦参注射液，可提高患者生活质量及治疗的安全性，减轻呼吸困难、食欲减退、咳嗽、咳血及疼痛等症状[32]，减少阿帕替尼引发的高血压、血小板减少等不良反应[33]。周珍等[34]指出皮疹、腹泻、间质性肺炎等是靶向药物的常见不良反应，影响着患者的正常生活，复方苦参注射液联合靶向药物可发挥协同作用，减少不良反应的发生，增强其抗肿瘤作用，逆转靶向药物耐药性，提高生存率。克唑替尼对ALK(间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶)阳性肺癌H2228细胞出现耐药现象，实验表明，克唑替尼联合复方苦参注射液应用后对ALK阳性肺癌H2228细胞有明显的增殖抑制作用，逆转克唑替尼耐药[35]。

4 联合免疫治疗抗肺癌应用

近年来，免疫治疗已成为肺癌治疗的重要组成部分，免疫检查点抑制剂包括PD-1(程序性细胞死亡受体1)抑制剂、PD-L1(程序性细胞死亡受体配体1)抑制剂等，但临床使用免疫检查点抑制剂存在免疫相关毒性、免疫激活引起的炎症[36]，胃肠道毒性、皮肤、肝脏等不良反应，并出现耐药性[37]。目前免疫治疗联合复方苦参注射液尚未有临床试验与研究报道。

5 作用机制

Wang等[12]研究发现复方苦参注射液中的化合物是通过抑制血管生成，诱导细胞分化，抑制癌症转移和侵袭，逆转多药耐药性等方面发挥抗癌作用。复方苦参注射液的抗癌作用与多生物过程和信号通路相关，可能针对EGRF、VEGFA等多个蛋白发挥抗癌作用，其有效成分可能通过p53和PI3K-Akt信号通路机制诱导癌细胞凋亡[38]。Cui等[39]通过检测结果表明复方苦参注射液可以抑制细胞周期调节蛋白和DNA修复的蛋白水平，提高DSBs的水平。CHRNA3、DRD2、PRKCA、CDK1、CDK 2、CHRNA5、MMP1和MMP9等8个靶点可能为复方苦参注射液的治疗靶点，复方苦参注射液也可能通过调节蛋白多糖通路、PI3K-Akt信号通路发挥治疗作用[40]。复方苦参注射液能通过抑制肺癌A549细胞表达乙酰肝素酶，抑制A549细胞侵袭基底膜而发挥抗癌作用[41]。段哲萍等[42]发现复方苦参注射液能有效的将肺癌Lewis细胞周期阻滞在G0/G1期，使其细胞增殖率显著降低，细胞凋亡率提高。研究表明，联合复方苦参注射液治疗可有效调节患者T细胞亚群，增强细胞免疫功能，提升TNF-α、IL-2、IFN-γ细胞因子表达水平，减毒增效，提高患者生存质量[43]。复方苦参注射液能够显著降低非小细胞肺癌患者血清中CA125、CEA 、VEGF 、MMP-9水平，提高血清TIMP-1水平，抑制肿瘤细胞的侵袭、转移、扩散[44]。

6 展望

综上所述，复方苦参注射液具有抗肿瘤作用，并能协同其他治疗方式提高治疗总有效率，降低不良反应发生率，作用靶点多，机制多样，并能增强患者免疫功能，提高生活质量等。

但复方苦参注射液在联合治疗中的作用机制仍不明确，研究以临床试验为主，大部分文献数据样本量较少，缺乏统一的联合治疗疗效判断标准，且相关机制的研究不多，其发挥协同作用的机制不明确。研究[45]发现，利用转录体分析可以确定复方苦参注射液与化疗药物相互作用的候选机制和潜在的靶点，这为联合治疗的机制研究提供了新思路。复方苦参注射液主要由苦参碱、氧化苦参碱等生物活性物质组成[46]。研究[47]发现氧化苦参碱对免疫性和非免疫性炎症均具有抗炎作用。随着免疫治疗的临床应用与发展，免疫治疗联合复方苦参注射液是否能够通过其有效成分的抗炎作用减少免疫相关炎症等不良反应的发生有待进一步研究，以期增加其适用性。同时，Sui等[48]指出，克服抗癌药物的敏感性和耐药性至关重要。联用复方苦参注射液可以减少不良反应的发生且有逆转多药耐药性的可能。因此，积极发挥复方苦参注射液联合治疗时协同抗癌药物达到减毒增效的优势，挖掘其抗耐药作用机制，为临床辅助治疗提供参考。