老年高血压降压治疗的研究进展

2020-01-11公绪合李虹伟

中国心血管杂志 2020年1期

公绪合李虹伟

100050 首都医科大学附属北京友谊医院心脏中心

老年高血压是指年龄≥60岁，血压持续或3次以上非同日收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg；若收缩压≥140 mmHg，舒张压<90 mmHg，定义为单纯收缩期高血压(isolated systolic hypertension，ISH)。2013年，欧洲高血压学会/欧洲心脏病学会(ESH/ESC)指南推荐，老年高血压分为两组：65岁≤年龄<80岁组和年龄≥80岁组。

1 老年高血压的流行病学

Framingham心脏研究显示，随年龄增长，高血压患病率增加，年龄<60岁人群中，27%有高血压，其中20%为2级高血压；80岁左右人群中，75%有高血压，其中60%为2级高血压；≥80岁人群中，高血压患病率超过90%。近年来我国老年高血压患病率也快速增长，《中国居民营养与健康状况调查报告》显示，2002年≥60岁高血压的患病率为49.1%，到2012年为58.9%，10年间上升幅度接近20%[1]。随着老龄化的进展，老年高血压患者逐年增加，约每5个老年人中有3个患高血压，≥75岁患病率高达60%，预计2050年，我国老年人口将占总人口的30%[2]，老年高血压常与多种疾病并存，其治疗任重道远。

2 老年高血压是否需要治疗？

老年高血压常有多种并发症，需要多种药物治疗，容易出现药物不良反应，是否需要降压治疗曾存在争议。2002年的一项调查显示，25%的医生认为大于85岁的高血压患者降压治疗弊大于利，58%的医生在收缩压大于160 mmHg时才开始给予药物[3]。但近年来许多研究已证实了老年高血压降压的必要性。

2011年的一项荟萃分析研究大于75岁高血压患者的降压治疗效果，显示虽然总体死亡率无影响，但降压治疗能减少心血管疾病发生和死亡[4]。对大于80岁的高龄高血压患者，2008年HYVET(the Hypertension in the Very Elderly Trial)研究同样证实了降压治疗的益处[5]。这些研究均证实了老年高血压降压治疗是合理和必要的。

3 老年高血压的相关临床试验

3.1 高龄老年高血压治疗临床研究

HYVET研究是一项13个国家、195个中心、随机、双盲、安慰剂对照前瞻性研究，是迄今为止规模最大的高龄老年高血压降压治疗研究，入选≥80岁的高龄高血压患者，且很多证据源自中国部分农村(特别是北京郊区)80岁以上人群(只有高血压，其他情况良好)，重点探讨血压控制的影响。结果证实，该人群血压降至150/80 mmHg是安全的，能够减少全因死亡、致命性卒中和心力衰竭[5]。该研究是高龄高血压治疗的里程碑，为降压治疗提供了依据。

3.2 缬沙坦在老年ISH的应用研究

VALISH研究(Valsartan in Elderly Isolated Systolic Hypertension Study)旨在明确老年ISH的最佳降压目标，入选70～84岁之间的ISH患者(收缩压超过160 mmHg)，分为两组：严格控制组(<140/90 mmHg，1 545例)和适度控制组(<150/80 mmHg，1 534例)，以缬沙坦为基础治疗，终点包括猝死、卒中、心肌梗死、心力衰竭等；随访3年，血压分别达到136.6/74.8 mmHg和142/76.5 mmHg，两组间血压差异为5.4/1.7 mmHg，最终严格控制组和适度控制组临床终点事件发生率无显著差异(P=0.38)[6]。

3.3 日本老年高血压患者收缩压评估试验

JATOS研究(Japanese Trial to Optimal Systolic Blood Pressure in Elderly Hypertensive Patients)入选65～85岁收缩压≥160 mmHg的原发性高血压患者，随机分为2组：积极降压组(收缩压<140 mmHg，2 212例)和对照组(140 mmHg<收缩压<160 mmHg，2 206例)，观察2年，积极降压组的收缩压降至138 mmHg，对照组降至146 mmHg，两组患者的心脑血管疾病及肾功能损害发生率未见明显差异[7]。

综上3个大型老年高血压研究来看，对于老年高血压是否严格控制血压仍存争议，临床上更应该个体化分析，结合基础血压水平、合并症、药物耐受性等综合评估。

4 老年高血压的特点

老年人动脉弹性减弱，内皮细胞功能下降、炎症因子激活，血管壁僵硬度增加及中枢血压调节能力减低，这些都是老年高血压独特临床特点的原因，具体如下：

4.1 ISH常见

60岁和70岁以上高血压人群中，ISH比例为65%和逾90%，这与动脉弹性减弱有关。ISH是缺血性卒中和脑出血的重要危险因素，老年ISH表现为收缩压增高及脉压加大，尤其是老年人脉压与总死亡率和心血管事件呈显著正相关。

4.2 血压变异性大

血压变异性大增加心脑血管事件，变异性越大，出现更大主动脉僵硬度和颈动脉重构[8]。老年人压力反射减退和动脉硬化，血压变异更为常见，如血压晨峰、餐后低血压、体位性低血压等，24 h的血压变化与心血管事件更加密切，血压昼夜节律消失的患者预后不佳，同时，直立性低血压和餐后低血压更容易被药物干扰，由于老年人血压变异大，动态血压监测很重要。

老年人直立性低血压发生较为常见，自主神经调节功能失常是体位性低血压的原因，与相同血压水平的年轻人相比，老年患者具有更低的心排血量、血管内容量、肾血流量，更高的外周血管阻力和脉压。

4.3 继发性高血压因素增多，靶器官损害明显

老年人全身脏器功能减低，继发性高血压因素增加，其中肾动脉狭窄最常见，高血压以及高龄促进肾动脉粥样硬化，引起肾动脉狭窄，进一步加重高血压，形成恶性循环。其他常见的如阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征、甲状腺功能亢进或减退，均参与了血压升高。老年高血压常与多种疾病并存，如冠心病、心力衰竭、脑血管病变、肾功能不全、糖尿病等，尤其是我国脑卒中发生率远高于西方国家，血压控制不理想，更容易发生靶器官损害。

5 老年高血压的降压目标值

血压控制目标一直是热门问题，尤其是老年高血压降压目标值更缺少大型临床循证依据。首先，回顾一下老年高血压控制目标值的变迁。HYVET研究结果公布后，2013年ESH/ESC指南推荐小于80岁老年高血压的收缩压控制在140 mmHg以下，大于80岁老年高血压的收缩压控制在140～150 mmHg。而2014年美国成人高血压管理指南(JNC8)指出，≥60岁的老年患者，当血压≥150/90 mmHg时可考虑启动药物治疗，目标值<150/90 mmHg，甚至对于高龄高血压放宽为160/90 mmHg[9]。该指南与2013年ESH/ESC指南比较目标值更为宽松，因此患者可能会面临比较高的心血管风险，研究显示治疗目标值由140/90 mmHg上调为150/90 mmHg后，1/7的高血压患者会被重新划分到血压达标人群中，然而其中近1/4有卒中或短暂性脑缺血病史，65%有冠心病，PINNACLE注册分析显示这些患者的Framingham风险评分平均为8.5%，10年动脉粥样硬化性心血管疾病的风险为28%[10]。因此，2017年美国新版高血压指南指出，65岁以上降压靶值为130/80 mmHg[11]；同年，美国内科医师学会与美国家庭医师学会联合颁布了老年高血压药物治疗指南，重点讨论60岁以上老年高血压患者降压目标值问题，建议年龄≥60岁且收缩压持续≥150 mmHg的患者，应接受降压药物治疗并将血压控制在<150 mmHg；对于年龄≥60岁、有卒中或短暂脑缺血发作病史或其他心血管高危人群，应控制在<140 mmHg[12]。综上来看，关于老年高血压血压控制目标尚存争议，不同国家和地区的指南推荐建议也不尽相同。2018年欧洲高血压指南提出，高血压患者第一目标值<140/90 mmHg，年龄≥65岁的老年高血压收缩压目标值应<130～140 mmHg[13]，该指南又对目标值控制相对严格。

我国现行2019年新版老年高血压管理指南[14]推荐的血压目标值与欧洲指南类似，采用分阶段降压，血压≥150/90 mmHg，即启动降压药物治疗，首先将血压降至<150/90 mmHg；若能耐受，收缩压可进一步降至140 mmHg以下；治疗过程中需监测血压变化以及有无心、脑、肾灌注不足表现。需要强调的是，我国指南的制定充分考虑了我国现有的临床研究证据和流行病学特点，应作为我们临床实践的依据。综上，目标值总体相对较宽松，同时也不乏严格控制血压的临床研究，比如SPRINT研究。

SPRINT研究(the Systolic Blood Pressure Intervention Trial)[15]是一项随机、多中心研究，招募10 000例大于55岁、1 750例大于75岁高血压患者，观察在目前专家推荐的血压目标基础上进一步降低收缩压能否减少心脏和肾脏并发症，结果显示强化降压目标(收缩压降至120 mmHg)与传统降压目标(收缩压降至140 mmHg)相比，可使患者全因死亡降低30%，心血管事件风险降低25%，该试验强化降压组获益显著，故在2015年9月11日美国国立卫生研究院就提前终止了该研究。该研究与目前老年高血压患者降压治疗目标值均较宽松的理论存在冲突，SPRINT研究结果提示即使是>75岁的老年患者，更严格的降压也能与年轻患者一样，获得相似或更大的临床益处。需要指出的是，SPRINT研究仍是孤立证据，仅此一项研究并不能充分证实过于严格的血压管理可使老年人更多获益。

除了指南规定，对老年高血压目标值应个体化，因为存在很多特殊点，比如直立性低血压、肾功能不全及ISH问题，严格控制很可能对机体产生不利影响。在整体宽松控制概念下，根据个体不同状态、合并症情况、基础血压水平设定个体化控制目标。

6 老年高血压治疗

6.1 重视高血压所致的认知功能障碍

大多数高血压患者靶器官损害表现为肾脏和心脏，而对认知功能的研究相对较少。老年痴呆和认知功能障碍问题普遍存在，而高血压是脑血管病变的独立危险因素，尤其是中年时期即存在高血压患者，对老年后的认知功能有严重负面影响[16]。

发表在JAHA杂志上的一篇文章分析了不同阶段的高血压患者与非高血压对照者认知功能的差异，对221名研究对象(71名正常血压者和150例原发性高血压患者)进行了比较。根据血压水平或抗高血压药物使用情况将高血压患者随机分为2个阶段(HTN-1：血压为140～159/90～99 mmHg或使用1或2个降压药；HTN-2：血压≥160/100 mmHg或使用≥3个降压药)，对3组评估认知功能。结果显示，相比正常血压组和HTN-1级组，HTN-2组有较差的认知功能，表现在简易智力状况检查积分更低(26.8±2.1比27.4±2.1比28±2，P=0.004)或蒙特利尔认知积分更低(23.4±3.7比24.9±2.8比25.5±3.2，P<0.001)。在神经心理学测试方面，高血压患者在语言、处理速度、视觉空间能力、记忆方面表现较差[17]。由此可见，高血压患者认知功能障碍较为常见，并且与高血压严重程度有关。

目前为止尚无足够证据表明降压治疗对脑损害和痴呆的影响。Chaudhry等[18]研究认为低血压与痴呆有关，而法国一项研究认为是血压波动性而非平均血压与痴呆相关[19]。同样，对于哪一种降压药对预防痴呆更有效也存在争议。PROGRESS研究(Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study)比较了培哚普利和吲达帕胺对认知功能的影响，结果显示培哚普利有助于胆碱功能激活而预防认知功能下降[20]；而另一项小样本研究认为β受体阻滞剂与低认知功能损害有关[21]；老年认知功能和痴呆的最新研究则认为，二氢吡啶类钙拮抗剂氨氯地平能够预防高血压痴呆和认知功能下降[22]。综合大多研究来看，血管紧张素转换酶抑制剂和钙拮抗剂可能更适合老年高血压伴痴呆患者。

6.2 肯定药物治疗的益处，考虑药代学变化，谨慎合理用药

HYVET研究证实了老年高血压降压治疗的重要性，同时需要考虑老年药物代谢、吸收、分布、排泄特殊性。代谢：肝脏组织质量下降，肝脏血流减少，代谢能力减低；吸收：胃酸分泌减少，胃排空延迟，胃肠动力障碍；分布：体脂比例增高，身体水分减少；排泄：肾小球滤过率减低，肾血流量减少。

目前认为所有类型的降压药具有相同的改善预后作用，需结合不同合并症选择合理的降压药，逐渐降低血压，通常优选长效二氢吡啶或噻嗪类利尿剂，因为这类药物在老年高血压患者中具有较好的降压效力。此外，比较特殊的情况是α受体阻滞剂容易使老年高血压患者出现体位性低血压，一般不作为老年高血压的首选用药。但同时由于α受体阻滞剂对老年男性前列腺增生有治疗作用，合并前列腺疾病的老年高血压患者可优先选用α受体阻滞剂。治疗时应从小剂量开始睡前服用，并监测立卧位血压以避免体位性低血压的发生，根据患者治疗的反应逐渐调整剂量。

另一项荟萃分析纳入了55 569例大于65岁的高血压患者和59 285例对照者，基线血压157/86 mmHg，降压药控制血压在140/80 mmHg以下，比较不同降压药对预后的影响，结果证实相同的血压下降程度导致相同不良事件下降[23]，不同类型降压药之间没有孰优孰劣。

降压药物选择上，遵循小剂量起始，充分考虑个体化，联合用药时，利尿剂可被优先选择。结合大型临床试验和指南，对于大多数老年高血压患者，血管紧张素转换酶抑制剂和利尿剂联合是最佳的选择，利尿剂是最便宜且有效的药物，它与钙拮抗剂联合适用于ISH患者。

6.3 降压药剂型选择：多药联合治疗对比单药固定复方制剂

降压药剂型上，首选多种药物联合治疗还是单药复方制剂呢？加拿大学者进行了回顾性队列研究，考察了单药固定剂量联合降压治疗的依从性和临床结局，纳入13 350例≥66岁的高血压患者，随访5年。患者的入组标准为新近初始1种血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂+1种噻嗪类利尿剂，主要结局为死亡、急性心肌梗死、心力衰竭或卒中。结果显示，单药固定复方制剂组比多药联合组随访天数比例更高[70%(IQR：19～98)比42%(IQR：11～91)，P<0.01]，发生主要结局的患者更少(3.4比3.9例事件/100人/年，HR：0.89，95%CI：0.81～0.97，P<0.01)[24]。提示初始联合降压治疗的老年患者中，单药固定复方制剂治疗有较低的临床结局事件，这可能与更好的药物依从性相关。

6.4 强调生活方式干预，生活质量，心理功能的评估管理

DASH(Dietary Approaches to Stop Hypertension)研究显示，饮食(低盐低脂)和运动锻炼均能够降低血压水平[25]，尤其与年轻高血压患者比较，老年高血压患者低盐饮食能够更加明显控制血压，低盐饮食后，老年(55～76岁)高血压患者和年轻(23～40岁)高血压患者收缩压分别下降8.1和4.8 mmHg，这是由于老年盐敏感性高血压更多。另外，老年人生活质量和心理干预疏导都是很有必要的。

6.5 逆转老年高血压的药物探索——硫氧还蛋白

动物研究发现，小鼠过表达人硫氧还蛋白(TRX)，可以防止老年高血压。此外，老年野生型小鼠注射重组TRX可逆转该小鼠的老年性高血压，并且这种作用至少可持续20 d。另外，与注射生理盐水或TRX缺失的小鼠相比，注射TRX的老年野生型小鼠或过表达TRX的小鼠其动脉硬化程度明显降低，具有更好的血管内皮依赖性舒张功能，增加一氧化氮的产生，减少超氧阴离子产生[26]。综上，TRX具有长期扭转老年性高血压的潜在疗效，具有很重要的转化价值。