张聪 许贺

视网膜血管瘤样增生(retinal angiomatous proliferation,RAP)是新生血管性年龄相关性黄斑变性(neovascular age-related macular degeneration,nARMD)的一种特殊病变类型［1］。尽管发病率不高,但因其病程进展迅猛,常并发视网膜色素上皮撕裂和地图样萎缩,最终可致严重的不可逆视力损伤。临床表现主要是以多发性小灶状视网膜内出血、视网膜色素上皮脱离(pigment epithelial detachment,PED)、视网膜-脉络膜血管吻合(retinal choroidal anastomosis,RCA)为特征的渗出性黄斑病变［2］。而PED在RAP患者中尤为常见。Donati等［3］报道64.7%患者合并有PED,并且RAP-PED通常较大,同时70.6%的RAP患者为双眼发病,因此RAP伴PED也具有明显的双眼对称性。目前RAP伴PED的病因尚未明确,治疗方式也无明确的治疗指南,临床上主要是以对症治疗为主。既往临床常用的激光疗法、单一光动力疗法(photodynamic therapy,PDT),抗VEGF治疗均不是理想的治疗手段。本研究目的为探讨PDT联合玻璃体腔注射雷珠单抗(intravitreal ranibizumab injection,IVR)治疗RAP伴PED的临床疗效,现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2016年3月～2019年1月本院眼科收治的经荧光素眼底血管造影术(fundus fluorescein angiography,FFA)及吲哚菁绿血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)检查明确诊断为9例(16眼)RAP伴PED患者。其中男2例,女7例；年龄52～83岁,平均年龄(62.86±8.53)岁；双眼发病7例,单眼发病2例。排除标准：①有息肉样脉络膜血管瘤病、病理性近视、青光眼、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎等疾病；②BCVA＜0.05；③曾接受过抗血管内皮生长因子(VEGF)药物治疗或PDT治疗者。经医院伦理委员会批准,患者及家属签署知情同意书。

1.2方法 所有患者均行BCVA检查、裂隙灯眼前节检查、复方托吡卡胺散瞳后眼底检查、眼压、FFA、ICGA及光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT)检查。BCVA检查采用国际标准对数视力表,检查结果转换为logMAR记录。德国蔡司Cirrus HD-OCT 检测PED最高点高度、PED容积及以视网膜最厚处内界膜至Bruch’s膜厚度为MRT。

取得患者知情同意后行常规IVR治疗。治疗前3 d使用5 g/L左氧氟沙星滴眼液,6次/d滴眼。术前常规消毒并5 g/L盐酸奥布卡因滴眼液局部浸润麻醉,于睫状体平坦部垂直进针,常规玻璃体腔注射IVR 0.5 mg。术后使用5 g/L左氧氟沙星滴眼液,6次/d滴眼1周。1 d后行常规PDT治疗。首次IVR治疗后4、8周再行常规IVR治疗各1次。治疗后每个月随访1次,采用与治疗前相同的检查方法和设备,由同一检测者行BCVA、OCT检查,连续随访6～12个月,平均随访(7.92±2.17)个月。患眼中如OCT检查显示仍存在PED及视网膜神经上皮水肿复发则给予再次IVR 2 mg治疗。总注射次数3～6次,平均注射次数(3.67±1.23)次。

1.3观察指标 以末次治疗后6个月为疗效判定时间点,比较患者治疗前后BCVA、PED高度、PED容积、病变最厚处视网膜厚度(maximum retinal thickness,MRT)。

1.4统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1患者治疗前后BCVA比较 治疗后患者logMAR BCVA为(0.70±0.19),与治疗前的(0.79±0.38)比较,差异无统计学意义(t=0.847,P＞0.05)。16只患眼,术后视力提高9眼,视力稳定5眼,视力下降2眼,视力不提高眼数中71.4%(5/7)的患者是PED范围＞病变面积50%的患者。

2.2患者治疗前后PED高度、PED容积比较 患者治疗后PED完全消失3眼；PED高度及容积明显缩小11眼；PED高度及容积无明显变化2眼,其中1眼为PED范围达病变面积的76.3%,1眼为出血性PED。治 疗 后 患 者PED高 度 为(246.56±175.18)μm、PED容积为(0.907±0.71)mm3,均小于治疗前的(396.20±161.23)μm、(1.735±0.97)mm3,差异具有统计学意义(t=2.514、2.755,P＜0.05)。

2.3患者治疗前后MRT比较 治疗后患者16眼的MRT为(277.23±101.89)μm,低于治疗前的(351.34±102.09)μm,差异有统计学意义(t=2.055,P＜0.05)。

3 讨论

近年来RAP作为老年性黄斑变性(AMD)的一种特殊亚型逐渐为大众所知。RAP约占AMD的15.0%～34.2%,更易累及女性［4］,多为双眼先后发病。以往对本病认识不足,认为隐匿性脉络膜新生血管(occult choroidal neovascularization,OCNV)中约有1/4为RAP［5］。与其他类型的AMD不同,RAP的新生血管来源于视网膜深层毛细血管。Yannuzzi等［6］根据RAP的自然病程将其分为3期：Ⅰ期为视网膜内的新生血管(intraretinal neovascularization,IRN),表现为黄斑中心凹周围的神经视网膜层内新生血管生成；Ⅱ期为突破视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)的新生血管,视网膜内新生血管向下延伸突破RPE层而进入视网膜下间隙,形成视网膜下新生血管(subretinal eovascularization,SRN)；Ⅲ期表现CNV,为RPE下新生血管进入脉络膜血管层,形成RCA。视网膜内层血管多位于外丛状层和内核层附近,当病变到达视网膜色素上皮与之紧密相连以及后期的RCA均可导致色素上皮与脉络膜之间液体交换减少、脉络膜渗透系数降低,以及PED的发生。这也是RAP-PED发生率较高的原因所在［7］。RAP具有高度的血管新生潜力,发展的速度及程度较严重,同时视力预后不佳,由于PED通常较大。在RAP治疗效果的对比中,伴有PED尤其是纤维血管性PED患者视力更差。

抗VEGF药物治疗之前,PDT是治疗AMD的主要方法。PDT只能造成少量血栓,这些血凝块可能会在视网膜的高灌注压力下被溶解或者冲走。由于脉络膜的灌注压远低于视网膜,因此有学者认为PDT只对RAP的脉络膜成分有效。由于RAP中部分新生血管来源于视网膜,因而PDT很难达到稳定的疗效［8］。有文献报道PDT治疗合并PED的RAP时,急性上皮撕裂的发生率增加,PDT治疗Ⅲ期RAP预后较差,因此目前不推荐PDT单独应用于RAP治疗［9,10］。抗VEGF药物治疗RAP的机制是抑制其因视网膜外层组织缺氧引起的RAP病灶内VEGF表达的上调。单一采用玻璃体腔内注射抗VEGF药物可一定程度缩小RAP病灶,控制渗出、减轻视网膜水肿,促进PED吸收,稳定或提高视力,但多数需短期内重复治疗,且中远期视力下降和疾病复发可能性较大［11］。不同病程的RAP经抗VEGF药物治疗后,早期RAP较晚期预后佳,不伴PED较伴PED的效果好［12］,反复治疗也可造成脉络膜血管收缩变薄进而加速RPE萎缩。多项研究证明,PDT联合抗VEGF治疗RAP具有良好的视功能和解剖疗效,并可提高RCA封闭的成功率。

本研究采用PDT联合IVR治疗伴有PED的RAP,与治疗前相比PED的高度、容积及MRT都明显降低,可能是由于在PDT封闭了原有的新生血管的同时,因联合抗VEGF疗法在抑制异常血管产生的同时抑制了PDT源性VEGF的产生,能够进一步缩小PED、减轻黄斑水肿降低维替泊芬光化学反应对视网膜造成的光氧化损伤,降低瘤体破裂出血的可能性；理论上可在避免单一治疗引起的不良反应的同时减少抗VEGF的注射次数［11-13］。与治疗前相比患者视力提高不明显,考虑RAP视力的损害可能不仅仅与视网膜水肿及PED相关。本研究中16只患眼,术后视力提高9眼,视力稳定5眼,视力下降2眼,视力不提高眼数中71.4%(5/7)的患者是PED范围＞病变面积50%的患者。患者治疗后PED完全消失3眼；PED高度及容积明显缩小11眼；PED高度及容积无明显变化2眼,其中1眼为PED范围达病变面积的76.3%,1眼为出血性PED。RAP治疗效果与临床分期及PED程度高度相关。Ⅰ期和Ⅱ期RAP治疗效果较好,Ⅲ期疗效较差［14,15］。PED范围小于病变面积50%者效果较好,PED范围超过病变面积50%者效果较差。

综上所述,PDT联合玻璃体腔注射IVR能有效降低RAP伴PED的高度与容积,降低MRT,但对于患者视力则无明显改善。但本研究样本量小,随访时间短,对于联合治疗的远期疗效及安全性尚需进一步研究。且联合治疗的最佳方案,仍需大样本多中心研究制定。