霍俊艳 傅瑜

卵圆孔未闭（patent foramen ovale,PFO）是成人最为常见的先天性心脏疾病,偏头痛是一种严重影响生活质量的慢性头痛,通常临床上很难把PFO与偏头痛联系在一起，但近年来越来越多的研究发现偏头痛的患者合并PFO的患病率高于常规人群，两者之间存在密切的联系：部分PFO存在右向左分流的患者会出现偏头痛症状，且患者在接受封堵术治疗后，偏头痛症状有所缓解，但另外一部分患者术后效果不佳。由于目前偏头痛发作与PFO之间的病理生理机制未明，本文将主要描述偏头痛与PFO之间的相关研究进展，希望能为临床工作提供有价值的参考。

1 偏头痛

偏头痛是一种慢性神经系统疾病，其特征是中度或重度头痛发作以及可逆的神经系统和全身症状。与偏头痛相关的典型症状包括畏光，畏声，皮肤异常性疼痛和胃肠道症状，例如恶心和呕吐[1]。此外，患者还可能有多种其他神经系统的症状，例如眩晕，头晕，耳鸣和认知障碍。女性更为常见，男女发生的比例约为1:3。超过70%的偏头痛患者患有皮肤异常性疼痛-在皮肤上施加非痛性刺激时会感到疼痛。异常性疼痛的存在既可以预测对曲坦类药物的反应欠佳，也可以预测其发展为慢性偏头痛的风险因素[2]，最近有研究提出血清脂质的代谢物可作为偏头痛的潜在生物标志物[3]。由于严重偏头痛至完全恢复之前会导致严重的功能障碍[4]，偏头痛被世界卫生组织列为残疾的七大原因之一，尤其是50岁以下的个体[5]。

鉴于偏头痛引起的全球残疾，近年来被越来越多的研究者关注。在亚裔的研究多发现，偏头痛患者头颅核磁检查存在的脑白质病变和PFO右向左分流相关。2011年韩国一项涉及242例偏头痛患者的研究中右向左分流89例，显示出核磁小的深部脑白质病变与偏头痛患者的右向左分流独立相关[6]。2012年一项涉及98例韩国人的研究发现在右向左分流的偏头痛患者中，FLAIR图像上多显示近皮层的白质病变[7]。2017年一项日本的涉及107例偏头痛患者的研究显示右向左分流是偏头痛患者发生脑白质病变的独立危险因素[8]。但上述结论，未在2018年中国的一项多中心研究中证实，该研究涉及334例偏头痛患者，其中存在右向左分流的有224例偏头痛患者，结果显示偏头痛与脑白质病变无关联[9]。2013年一项在美国139例儿童和青少年偏头痛患者中进行的研究表明，偏头痛患者脑白质病变与是否存在右向左分流以及右向左分流的程度、偏头痛的亚型等无关[10]。这些研究结果的差异可能与对脑白质病变定义及分类存在差别、与研究对象的年龄、与磁共振设备及设置参数、研究方法不同、不同的种族等有关，因此今后需要进行设计严谨的大规模前瞻性研究明确偏头痛患者脑白质病变与卵圆孔未闭的关系，有助于解释其可能的发生机制。

2 卵圆孔未闭

卵圆孔是胎儿时期心房间的生理性通道，一般2岁以内闭合，卵圆孔未闭（patent foramen ovale,PFO）是由于原发性隔膜和房间隔的融合失败所致，一般人群中的发生率约为15%～35%[11]。PFO是最常见的右向左分流性疾病，在所有右向左分流性疾病中大约占95%。当患者存在PFO时，会出现血液从右心房到左心房永久分流或仅在右心房压力进一步增加时发生分流，例如Valsalva动作。在尸检中发现成人的PFO大小为 1～19 mm（平均4.9 mm），其大小定义为在尸体解剖时可通过PFO的最大直径探针。PFO平均大小随着生命的年限而增加。PFO第一个10年的大小为3.4 mm，第10个十年的大小为 5.8 mm[12]。根据 PFO的直径大小，通常可分为大 PFO（≥4 mm）、中 PFO（2.0～3.9 mm），小PFO（≤1.9 mm）。研究发现 PFO与多种疾病相关，如隐源性卒中，偏头痛，睡眠呼吸暂停，斜卧呼吸-直立性低氧血症，深海潜水伴有的减压病，以及高原肺水肿等。但也有研究显示PFO的大小与偏头痛发作的病程无关[13]。PFO的诊断可以通过三种不同的方法：经胸腔超声心动图，经食管超声心动图和对比增强经颅多普勒超声声学造影。我们按照敏感程度从低到高依次介绍：经胸腔超声心动图是最常用的PFO检查方法，便宜，但灵敏度低。经食管超声心动图被认为是PFO诊断的金标准技术[14]，但是该技术对操作者技术水平要求较高，会给患者带来不适。对比增强经颅多普勒超声声学造影比经胸或经食管超声心动图都敏感，是首选的PFO筛查方法[15]，有研究显示经颅多普勒超声声学造影在检测PFO方面灵敏性为96.8%，特异性为78.4%[16]，右向左分流可以在静止时或仅在Valsalva期间存在。右向左分流的大小通常基于检测到的微泡的数量来分类，它是定量分流严重程度的最佳方法，但其缺点为无法判断分流的部位在心脏还是肺部，其按静止单帧图像上左心内微气泡数量作为右向左分流的量化指标，常用量化分级标准为：I级，左心室腔内未见微气泡，无分流；II级，左心腔内见 1～10个微泡／帧，为小型分流；III级，左心腔内见10～30个微泡／帧，为中量分流；IV级，左心腔内见微泡数目＞30个微泡／帧，为大量分流[17]。在临床上怀疑PFO时，需要考虑上述检查方法的差异。

3 PFO与偏头痛的关系

3.1 相关性 DEL等[18]1998年首次描述了右向左分流与先兆偏头痛之间存在关联，有先兆偏头痛患者右向左分流患病率为41%，而正常对照者为16%，两者差异有统计学意义。2019年一项研究显示在患有先兆偏头痛患者的人群中，PFO的患病率为40%～60%[19]。有研究显示经颅多普勒超声声学造影显示的PFO分流的大小与先兆偏头痛的患病率相关，PFO小型分流的有先兆的偏头痛患病率与普通人群的患病率类似，约为4%，中型分流的有先兆偏头痛患病率约为25%，大型分流的有先兆偏头痛患病率约为53%[20]。有研究发现PFO在患有先兆偏头痛的患者中比在没有先兆偏头痛的患者中更常见[21]。有先兆的偏头痛患者合并PFO的患病率增加，并且PFO患者出现偏头痛和先兆偏头痛的患病率也增加。目前，在国际上报告的偏头痛合并PFO的患病率范围为14.6%～66.5%[4,22-30]。其中先兆偏头痛合并PFO的患病率为26.8%～96.0%，无先兆偏头痛合并PFO的患病率为22.6%～72.4%[4]。一项综述分析显示了PFO与偏头痛之间的关联强度，比值比（ORs）为5.13（95% CI:4.67～5.59），PFO 与先兆偏头痛之间的 OR 为3.21（95% CI:2.38～4.17），偏头痛和PFO之间的关联OR为 2.54（95% CI：2.01～3.08）[31]。

3.2 可能的发病机制 偏头痛起源复杂，涉及三叉神经和皮质通路，偏头痛和PFO之间的相关性并不意味着因果关系，PFO和偏头痛的确切病因机制仍然不清[32]。目前公认的PFO和偏头痛之间可能的机制为：①亚临床栓子学说，来自右心房的微栓子通过未闭合的卵圆孔经过左心房到达体循环，矛盾栓塞造成短暂的脑动脉供血区低灌注；②高浓度血清素学说，高浓度的血清素绕过肺部单胺氧化酶的氧化直接进入体循环。这些机制中的任何一个或两个都可能激活三叉神经和脑血管系统，从而引发偏头痛。

3.3 临床表现 伴卵圆孔未闭的偏头痛患者的临床特征与原发性偏头痛患者的临床特征并无显著差异。患者也表现为以持续、反复或者间断性的中度以及重度,搏动样头痛症状为主要特征,偏侧头痛,持续时间 4～72 h,严重者甚至伴有恶心、呕吐等症状,对患者正常生活及工作均造成不利影响。

3.4 治疗 偏头痛的治疗目的是减轻或终止头痛发作，目前尚无特效治疗，临床上常用的麦角类药物、曲普坦类药物多用于急性期缓解症状。鉴于偏头痛与PFO可能存在关联，有学者尝试经皮PFO封堵术治疗偏头痛。该方法开始于1992年[33]，至今已有二十多年的历史，但由于缺乏足够的证据来指导患者的适应症和器械选择，且外科手术引起高达8%的并发症，如植入装置相关的血栓栓塞、心脏穿孔、感染性心内膜炎或心律失常，存在一定的风险。因此经皮PFO介入封堵仍然存在争议[34]。

3.4.1 PFO合并偏头痛封堵治疗有效性方面的研究 WILMSHURST等[35]在40例先兆偏头痛患者的研究显示右向左分流和先兆偏头痛之间存在因果关系。对于伴有大的右向左分流的偏头痛患者，其心房缺损的封堵术可改善或消除偏头痛。SLAVIN等[36]在252例患者的研究中发现经导管PFO封闭术是一种有效且安全的治疗方式，可用于预防出现隐源性卒中患者的血栓栓塞事件和与心房间分流相关的偏头痛。首次对中国人群偏头痛患者进行的PFO封堵术的EASTFORM研究，其涉及258例伴有右向左分流的偏头痛患者，结果示PFO封堵术可能是治疗中国人偏头痛的一种安全有效的方法，特别是对于持续右向左分流的女性患者[37]。国际上也有研究显示PFO封堵后偏头痛发作频率的降低或者停止发作[38-40]。近期一项荟萃分析显示，先兆的存在可作为PFO封堵后明显改善偏头痛症状的预测因子，先兆的存在为拟行PFO封堵手术的患者的临床选择提供了参考[41]。

3.4.2 PFO合并偏头痛封堵治疗无效性方面的研究目前3项证据等级较高的临床试验显示PFO的封堵对于治疗偏头痛无效。MIST试验[42]是第一项封堵PFO治疗偏头痛的前瞻性随机双盲对照试验，其涉及PFO封堵组的74例和假手术组的73例有先兆偏头痛患者，主要终点事件是偏头痛发作完全终止，次要终点为偏头痛发作天数减少50%，6个月随访研究结果显示两组并无差异。第二项大型的RCT试验是多中心国际随机PRIMA试验，107例患者参与了该研究，40%被随机分配到PFO封堵，其余为常规医疗管理（无假组）。主要终点事件为1年后偏头痛发作天数减少50%以上。结果示该研究在12个月的随访后未能达到其主要终点。第三项随机对照试验是PREMIUM试验[43]的随机双盲假手术对照研究，涉及230例受试者，其中123例在PFO封堵加药物治疗组，107例在常规医疗组，主要疗效终点定义为1年后每个月偏头痛发作次数减少50%，其结果未显示PFO封堵在主要终点事件的有效性。3项RCT试验显示，经皮PFO封堵与常规疗法相比没有明显减少偏头痛的发生频率，在PRIMA和PREMIUM临床试验中显示，对于一小部分患有先兆的偏头痛患者PFO封堵可能有一些益处，但由于病例数量太少，无法将结果外推至一般偏头痛人群。这些RCT试验显示阴性结果原因主要在于患者未能有效达到研究的主要终点和（或）次要终点，终点指标对于评价结果效能不足。

4 问题与展望

偏头痛是一种复杂的神经系统疾病，目前的研究显示，PFO与偏头痛之间可能存在一定关联，部分PFO合并偏头痛的患者会引起脑白质病变，但确切的病理生理学机制尚不确定。由此临床工作中对于发现脑白质病变的偏头痛患者，是否提示应该进一步完善PFO相关的检查，值得进一步研究。药物治疗仍是偏头痛的首选方法，尽管目前研究尚未证实PFO封堵对于偏头痛治疗有确切的疗效，可能与病例的选择与分组有关。因此找到具有从PFO封堵治疗受益患者的相似的临床特征仍然是一项挑战，还需要更多更严谨设计的实验，以期获得更多PFO封堵治疗的确切数据，才能将其视为偏头痛治疗的合理选择。