孔祥薇 商慧芳 宋伟

睡眠觉醒障碍是帕金森病（Parkinson disease,PD）常见的非运动症状，对PD患者生活质量影响较大[1]。PD患者睡眠觉醒障碍的发生与多巴胺能和非多巴胺能系统病变导致睡眠网络异常相关，而肌张力障碍、开关现象、异动症等运动并发症和常见的夜间幻觉、夜尿增多、焦虑、抑郁、疼痛等非运动症状都会影响患者的睡眠质量[1]。此外，抗帕金森病药物如多巴胺能受体激动剂、金刚烷胺等也可导致睡眠结构改变、加重失眠及日间嗜睡症状[2-3]。脑深部电刺激术（deep brain stimulation,DBS）是治疗中晚期PD的有效方法。DBS对PD患者运动症状的改善是确切的[4]，然而对非运动症状睡眠觉醒障碍的改善作用尚不明确。用于PD治疗的不同手术靶点DBS术中，以丘脑底核(subthalamic nucleus,STN）DBS术对睡眠觉醒障碍影响的研究较充分，其他靶点研究尚少。为了解DBS对PD睡眠觉醒障碍的治疗作用，提高临床医生对DBS术后患者睡眠觉醒功能改变的实践和认知，本文就STN-DBS手术对睡眠觉醒障碍的影响进行综述。

生理状态下，中脑腹侧背盖区多巴胺能神经接受来自下丘脑的食欲素神经细胞的调控，形成了从皮层、丘脑，到脑桥核、网状结构一个调控睡眠、觉醒的下传环路[1]。STN核团与皮层、丘脑、桥脑脚核等睡眠调节区域存在神经投射，因此STN核团很可能参与到睡眠、觉醒功能的调节网络中，对睡眠觉醒障碍产生影响[5]。

1 睡眠质量

通过量表对PD患者睡眠质量的主观评定发现，STNDBS术后患者的睡眠质量有不同程度的改善[6，15]。有研究发现DBS术后3个月帕金森病睡眠量表（Parkinson disease sleep scale,PDSS）总分提升了20.4%，而未手术组无明显改变[6]。术后1周至3年的随访研究示睡眠质量均有改善，其中失眠、夜间坐立不安、夜尿频繁、夜间运动症状、晨僵等症状改善显著[7-9，12,16]。单侧DBS同样观察到睡眠改善，且右侧较左侧STN-DBS改善效果更好[13]。TORUN等[17]研究显示STN-DBS术后3个月总体睡眠改善未达到统计学差异，这可能与样本量小、观察时间较短有关。然而DBS对睡眠改善的长期效果有待商榷，采用PDSS中国版本观察STN-DBS术后5年的睡眠改变情况，未发现明显改变[18]。数篇研究对DBS术后主观睡眠质量评分变化的相关分析发现：主观睡眠质量改善与术后多巴胺能受体激动剂减量相关[19]。DBS术后睡眠质量的改善与抑郁症状的改善相关[16]，术前患者的年龄、性别、病程似乎对术后睡眠质量不产生影响[16]。PDSS评分改善与抑郁改善以及帕金森病统一量表（unified Parkinson's disease rating scale,UPDRS）第四部分评分下降相关[15]。另外DBS术后睡眠的改善与生活质量评分存在显著相关性，提示DBS术后睡眠的改善促进了生活质量的改善[16,20]。

多导睡眠监测（polysomnography,PSG）能够客观记录睡眠参数，从而对睡眠质量进行量化评估。相较于健康人群，PD患者总睡眠时间、睡眠效率、慢波睡眠、快速眼动（rapid eyes movement,REM)期睡眠减少，入睡后觉醒时间增多[21]。多篇研究显示，PD患者行DBS手术后客观参数将发生一定变化：总睡眠时间增加，入睡后觉醒时间减少，睡眠效率提升，REM期睡眠增加、REM潜伏期缩短，异相睡眠减少，深度睡眠增加[7-8，10，22-24]。DULSKI 等[15]观察到DBS术后患者主观睡眠质量改善而客观睡眠质量下降，推测抑郁的改善促进了主观睡眠质量的改善，同BAUMANN等[24]的研究进行对比，推测DULSKI等的研究中STN-DBS术后客观睡眠质量下降的部分原因可能因抗帕金森病药物减量不足。对客观睡眠质量进行相关性分析发现UPDRS第三部分运动症状评分下降越多，睡眠质量改善越好，抗帕金森病药物减量与深度睡眠的增加相关[24]。综上，DBS术后睡眠障碍的改善一方面由于术后运动症状改善、抗帕金森病药物减量以及生活质量、抑郁症状改善，另一方面或由于DBS刺激改变睡眠网络所致；而睡眠质量的恶化可能与疾病的自然进展以及术后抗帕金森病药物减量不足相关。

数项基于 DBS“开机”和“关机”的研究发现夜间 DBS开关机对睡眠影响存在差异：ARNULF等[23]发现DBS开机较关机时总睡眠时间（增加47%）、入睡后觉醒时间（减少71%）和慢波睡眠均有显著改善，而关机时上述改善效应减弱。MONACA等[10]亦观察到DBS开期总睡眠时长、睡眠效率、深度睡眠等改善，而DBS关期改善效应消失。然而，AMARA等[25]通过比较夜间不同刺激模式包括关机、高频(130 Hz)刺激和低频(60 Hz)刺激下睡眠障碍的客观和主观评估指标，得出不同结论：夜间DBS关机、低频和高频刺激对PD患者睡眠结构和睡眠效率的影响不存在统计学差异。另外，DBS电极位置不同对睡眠质量影响存在争议，PETRY-SCHMELZER等[26]发现手术刺激位点接近STN腹侧，睡眠改善越好，然而 BAUMANN等[24]发现电极靠近STN背外侧，睡眠质量改善越好。目前这方面研究较为缺乏，研究结论存在争议，需更多研究进一步探讨夜间DBS刺激模式、手术电极位置与睡眠觉醒障碍关系。

2 快速眼动期睡眠行为异常（rapid eye movement sleep behavior disorder,RBD）

PD患者常伴有RBD，主要特点为REM期肌肉弛缓丧失（REM-sleep without atonia,RWA）和梦境相关的复杂运动。DBS电极记录的局部场电位提示STN核团参与了REM期睡眠网络上行性调节，STN-DBS可能据此对RBD产生影响[27]。研究发现DBS术后患者REM睡眠增加、RWA减少，RBD改善[8]。而另有研究发现DBS术后RBD并无明显改善[17,22-23]，DBS术后 RWA无明显减少[24]，开机和关机状态下RBD发生率无明显差异[23]。利用RBD量表判定患者是否为临床RBD，观察到术后RBD发生率逐渐增长[28]，然而量表评估可能增加假阳性率[15]。综上，STN-DBS改善RBD效果尚不确切，未来需要一些将量表和PSG相结合的大样本研究进一步探讨DBS与RBD的关系。

3 不宁腿综合征（restless legs syndrome,RLS）

RLS为使人感到不适的下肢感觉异常，并于活动后改善的一种感觉运动障碍性疾病，在PD患者中并不少见。KEDIA等[29]观察到STN-DBS术后新发RLS较未发生RLS患者的多巴胺能药物减量更多（74% vs.40%），提出术后多巴胺能药物减量增加RLS的发生。然而MARQUE等[30]认为是多巴胺能受体激动剂联合DBS产生的蓄积效应使得RLS发生率更高。大部分研究发现，DBS术后RLS发生率显著减少和严重程度减轻，这些研究多巴胺能药物减量不超过 60%[9,15,31]，而 KLEPITSKAYA等[32]发现术后 RLS评分与多巴胺能药物剂量不相关。目前推测DBS对RLS的改善，一方面通过直接作用引起基底节神经元放电的改变，从而对下游丘脑和间脑脊髓多巴胺通路产生影响发挥作用[33]，另一方面术后多巴胺能药物剂量变化也是影响RLS的一个原因，多巴胺能药物过度减量或减量不足都可能使得RLS加重。

4 日间嗜睡（excessive daytime sleepiness,EDS）

EDS是PD患者常见的症状，主要表现为吃饭、谈话、看电视等需要集中注意力时容易入睡。EDS的评估主要采取Epworth嗜睡量表。DBS术后随访研究观察到术后1周至24个月EDS严重程度和发生率均降低[7-9,11-12,24]。然而也有小部分研究发现患者的EDS症状无明显改善[6,34]。出现上述不同结果的原因可能与样本量小以及量表主观评估症状的异质性有关。多次睡眠潜伏期实验表明DBS有改善EDS的趋势[17]，EDS的改善可能与术后REM期睡眠改善有关[8]。此外，失眠的改善、多巴胺能药物减量和DBS上行性激活网状系统均有可能改善日间嗜睡。

5 睡眠期周期性腿动（periodic leg movements in sleep,PLMS）

PLMS为睡眠期间下肢出现重复、刻板地快速屈曲或者伸展运动。目前关于STN-DBS与PLMS研究较少，部分研究认为DBS对PLMS无影响[8，17,35-36]。另有研究发现 DBS术后 PLMS发生率增加[37]，BAUMANN-VOGEL等[24]发现DBS术后PLMS指数较术前增加了约两倍，推测DBS术后多巴胺能受体激动剂的减量导致了PLMS的加重。以上研究中DBS对PLMS影响结果的不同或许与各研究术后多巴胺能受体激动剂的剂量差异有关[35]。

综上，STN-DBS手术能够改善主观及客观睡眠质量、调整睡眠结构、改善RLS及日间嗜睡，对RBD改善效果尚不确切，可能会加重PLMS。总体来说，STN-DBS手术对患有睡眠觉醒障碍PD患者是安全的，且同时可能改善患者睡眠觉醒障碍症状。目前关于STN-DBS改善PD睡眠觉醒功能障碍的机制尚不透彻，一方面STN核团与丘脑、桥脑脚核等睡眠调节区域存在联系，因此核团刺激后或可直接改变睡眠网络而影响术后睡眠[38]。此外，DBS术后运动症状及运动并发症的改善以及术后抗帕金森病药物减量亦是睡眠觉醒功能改善的原因[10,24]，术后情绪、自主神经功能等非运动症状改善以及生活质量的总体提高对睡眠质量改善亦有着积极作用。因此，STN-DBS对PD睡眠觉醒障碍改善更多是综合作用的结果。STN-DBS对睡眠觉醒障碍的影响仍存在着不少争议，因此，为进一步探索DBS手术对睡眠觉醒障碍的影响，不仅需要综合主观和客观的评估方式对睡眠觉醒功能进行评定，还需要严格控制干扰因素，同时需要大样本量和长期随访以及设计良好的随机对照实验，才能得到更为可靠的结果。