李春雨，刘 彤，陈 伟，刘 敏，李国辉#

(1.国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药剂科，北京 100021；2.辽宁省药品检验检测院，辽宁 沈阳 110036)

随着恶性肿瘤发病率和死亡率的不断攀升，恶性肿瘤已成为我国居民的第1位死亡原因，疾病负担沉重[1]。目前，我国的恶性肿瘤5年生存率与发达国家仍有一定的差距[2]。为此，肿瘤的规范化治疗显得愈发重要。药物治疗是当前肿瘤治疗的重要手段之一，在肿瘤规范化治疗过程中，药事质控占有重要地位，其不仅涉及到药品的质量管理，还涉及到药品使用的全过程管理，其中包括患者用药的全程化药学服务。然而，目前我国肿瘤药事质控尚无统一标准，导致出现质控点不明确、质控环节不统一和质控标准不规范等问题。北京市卫生健康委员会肿瘤质控中心公布的最近2年的检查结果表明，临床药师在提高肿瘤化疗药事质控合格率及推进临床肿瘤规范化治疗方面发挥了重要作用。然而，据2017年中国医院协会的数据统计，经临床药师基地培训的肿瘤专科临床药师全国仅有500余名[3]。因此，肿瘤药学相关人才的培养是亟待解决的关键问题。现通过对肿瘤药物管理和药学服务质控路径进行梳理，阐明药事质控工作的质控点，形成肿瘤药事质控教学方案，并应用于肿瘤药学教育中。该方案适用于肿瘤专科临床药师、研究生、进修生和实习生的培养，也可为肿瘤药事质控工作的顺利开展和实施及肿瘤规范化治疗提供参考。

1 抗肿瘤药临床应用管理体系的构建是肿瘤药事质控实施的基础

1.1 抗肿瘤药概述

目前常用的抗肿瘤药主要包括细胞毒类药物(环磷酰胺、培美曲塞和阿霉素等)、激素类药物(三苯氧胺、依西美坦和来曲唑等)及新型抗肿瘤药(靶向药物和免疫检查点抑制剂)。随着科学技术的快速发展，新型抗肿瘤药的研发取得了突破性进展。其中，已在我国上市的口服靶向药物有32种(甲磺酸伊马替尼片、瑞戈非尼片、达沙替尼片、伊布替尼胶囊、甲苯磺酸拉帕替尼片、维莫非尼片、来那度胺胶囊、磷酸芦可替尼片、阿昔替尼片、培唑帕尼片、尼洛替尼胶囊、阿比特龙、西达本胺片、依维莫司片、马来酸阿法替尼片、甲磺酸达拉非尼胶囊、盐酸阿来替尼胶囊、盐酸安罗替尼胶囊、哌柏西利胶囊、马来酸吡咯替尼片、奥拉帕利胶囊、呋喹替尼胶囊、甲磺酸仑伐替尼胶囊、甲磺酸奥希替尼片、克唑替尼胶囊、甲苯磺酸索拉非尼片、苹果酸舒尼替尼胶囊、甲磺酸阿帕替尼片、盐酸埃克替尼片、盐酸厄洛替尼片、吉非替尼片和沙利度胺片等)，单抗类靶向药物有6种(利妥昔单抗注射液、曲妥珠单抗注射液、贝伐珠单抗注射液、尼妥珠单抗注射液、西妥昔单抗注射液和帕妥珠单抗注射液)，免疫检查点抑制剂有5种(帕博利珠单抗注射液、纳武利尤单抗注射液、特瑞普利单抗注射液、信迪利单抗注射液和卡瑞利珠单抗注射液等)。这些新药的上市，为肿瘤的临床治疗增加了更多的选择，也为肿瘤患者带来了获益。

1.2 抗肿瘤药的可及性与经济性

虽有众多的抗肿瘤新药上市，但往往价格昂贵，让很多肿瘤患者望而却步。为此，国家鼓励和支持抗肿瘤药的创新研发和一致性评价，并启动国家药品谈判机制使17种抗肿瘤药降价纳入医保，确保抗肿瘤药的可及性和经济性，惠及更多的肿瘤患者。但抗肿瘤药不仅价格昂贵，同时其具有治疗窗窄、不良反应大和指南更新快等特点，如何使这些来之不易的抗肿瘤药得到规范合理的使用是肿瘤药事全程质控的重中之重，更是新医改形式下药师的初心和使命。在用药过程中应严格掌握药品适应证，注意作用靶标的检测

1.3 抗肿瘤药的治疗特点需要药师的参与

肿瘤发病机制复杂，肿瘤治疗的个体化、精准化需求度较高，给临床合理用药带来了较大挑战。由于抗肿瘤药研发力度加大，新药上市较快，指南与共识内容随之变化较快，药物治疗方案及生物标志物检测方法也在不断更新；同时，由于抗肿瘤药治疗窗窄，个体化差异大，即使在药品说明书批准的适应证及用法、用量下使用，仍会有不良反应发生；另外，在肿瘤药物治疗中联合用药是常态，存在联合用药是否合理、多种治疗药物是否有相互作用、用药的先后顺序如何以及是否需要预处理来确保肿瘤患者用药合理性等问题。因此，抗肿瘤药的规范使用更需要药师的参与。同时，需要药师不断更新肿瘤用药知识，将肿瘤药事质控点贯穿于日常教学及工作中。

随着肿瘤治疗的快速发展，肿瘤已被纳入慢病管理范畴，肿瘤患者的生存期越来越长，新型抗肿瘤药的使用日趋增多，口服靶向药物需长期服用，居家药学服务及药物治疗管理是未来肿瘤药物治疗的重要质控点，药师将在抗肿瘤药治疗管理方面发挥重要作用。为保证抗肿瘤药的合理使用，促进肿瘤规范化治疗，国家已对临床药师提出要求，要求参与到抗肿瘤药治疗多学科诊疗模式团队中，发挥药师的药学专业技能，为肿瘤患者提供药学技术服务。

1.4 抗肿瘤药临床应用管理体系的构建

为加快肿瘤规范化治疗进程，建立肿瘤药事质控管理体系是重中之重。在质控体系构建中，肿瘤药学相关专业人才的培养是抗肿瘤药临床应用管理体系构建的基础，即通过人才培养保证其专业化，通过抗肿瘤药管理保证其标准化和规范化[4]。

1.4.1 人才培养专业化：药师是承担药品管理和药学技术服务的主体，为更好地发挥其优势作用，将其划分为2个团队。一是抗肿瘤药质控管理团队，注重药品从入院到临床使用各环节的药品质量控制；二是药学专业技术服务团队，注重在肿瘤规范化治疗中药学技术服务的发挥，保证抗肿瘤药在临床的合理使用，减少不良反应的发生，使患者获益，真正做到为临床患者服务。虽然上述2个团队的工作侧重点不同，但工作目标是一致的，均应有标准化的流程，通过“传帮带”及培训的形式，将人才培养贯穿于药品管理和药学技术服务的全过程。

1.4.2 抗肿瘤药管理规范化：制订抗肿瘤药临床应用管理相关流程，制订抗肿瘤药分级管理制度，将抗肿瘤药进行分级分类管理和使用。根据药物治疗窗、临床指南中的推荐程度及上市使用时间等相关因素，将抗肿瘤药分为普通使用级与限制使用级(如新型靶向药物、生物治疗药物等)。在药事管理方面，应按标识定位储存管理，尤其注意药品的特殊储存条件；同时，药师要重点监控其临床使用及不良反应，并进行重点监护与临床评估。普通使用级药物可由初级和中级职称的医师开具处方；限制使用级药物必须由具有高级职称的医师开具处方，或经具有高级职称级别的医师确认治疗方案后书面授权的医师方可开具处方，同时对其临床使用合理性进行评价。

2 肿瘤药事质控路径

为培养建设一支知识结构合理、职责明确的现代化的肿瘤药事质控人才，应树立全员的肿瘤用药全程化管理与质控理念，从药品采购、入库验收、在库养护、调剂发药、静脉配置到病区药品、合理用药和用药教育，实现药品从采购到临床使用的每个环节的质量控制，提升抗肿瘤药的安全用药管理及肿瘤规范化治疗水平。在药品使用全过程管理中，药品质控、处方前置审核、药师查房、会诊、用药指导、用药评估、用药教育、药物重整、处方点评和用药监护为肿瘤药事质控的重点内容。

2.1 药品管理的质控点

肿瘤药品的质量控制是药学服务的基本路径之一，从药事会-药剂科-临床科室，药库-药房-病区，采购-入库验收-在库养护(温湿度管理、避光管理)-调剂发放-用药指导等，每个过程都要严把质量关，以保证临床用药安全、有效。第一就是药品的质量，从药品入院到使用中各环节的管理应做到流程化、精细化，包括温、湿度管理和避光管理。例如，药品的储存湿度保持在35%～75%之间；注射用奥美拉唑钠、重酒石酸去甲肾上腺素注射液和肝素钠封管注射液等贮藏时应避光，并且不超过20 ℃。第二是药品的使用管理，针对药品的适应证、用法与用量、配伍禁忌及使用注意等，进行全程化的药学服务。

2.2 处方前置审核是肿瘤药事质控的重要质控点

处方前置审核流程是医师将处方输入电脑系统，药师审核无误后，患者再付款，然后进行预调配。因此，处方前置审核提高了用药的合理性，将事后点评关口前移，可大大提高用药的准确率，确保临床用药安全性，减少患者取药等候时间，真正体现药师在合理用药中的价值。据报道，在全世界死亡患者中，1/3的患者死于不合理用药(用药错误、用药过度)。全球50%的药品是以不恰当的方式处方、调配，同时有50%的患者未能正确使用药品。如果每名药师每日纠正1个用药安全隐患，按照每个月22个工作日计算，1年就可避免264起因不合理用药引起的纠纷，不但为医院节省了大笔费用，也节省了医保费用的支出，减少了医疗资源的浪费。

以化疗药静脉配置为例，质控点包括：化疗方案的品种和剂量、溶剂品规的选择、溶解的方法、加药的顺序、振摇的程度、贴签的准确性及药物之间的相互作用等。在使用小分子靶向药物时，有明确靶基因突变者用药前必须进行基因检测，同时避免与CYP3A4诱导剂(如苯妥英、卡马西平、利福平、巴比妥类或圣约翰草)联合应用；避免与CYP3A4酶抑制剂(如酮康唑、异烟肼)等联合应用，其联合应用可能导致血药浓度升高而增加不良反应。服用华法林的患者，应定期监测凝血酶原时间或国际标准化比值的改变。能显著且持续升高胃液pH的药物有可能会降低吉非替尼的血药浓度，从而降低吉非替尼的疗效。

2.3 处方点评与用药教育质控路径

抗肿瘤药安全质控体系构建的重心是合理用药，而合理用药的重要内容之一是处方点评。在没有处方前置审核的情况下，处方点评是促进临床合理用药的重要手段。处方点评工作组应由管理专家、药师和医师共同参与，对于有异议的处方可以及时沟通，便于改进，避免误判。点评结果应及时反馈临床科室，运用质量工具促进持续改进。

患者用药教育是药师与患者面对面进行交流的最常见的工作方式，也最受患者欢迎。对于患者用药中常见的问题予以提示，为避免用药错误、提高患者依从性，针对如漏服、服药时间(止吐三联用药时间)有误以及服药剂量不准确等问题，药师应为患者制作服药记录表。对于服用多种药物的患者，尤其是老年患者，临床药师通过制作服药提醒卡或服药时间尺，进行药物重整，以获得最佳的药物治疗依从性和治疗效果。在教学过程中，需要重点强调用药时间，用药时间错误，将影响药物的吸收和分布，从而影响药物的疗效。如空腹服用的主要目的是避免食物影响药物的吸收，药品说明书中注明可以空腹服用的抗肿瘤药有来那度胺、吉非替尼、埃克替尼、奥希替尼、索拉菲尼和达沙替尼。水溶性低和细胞膜渗透性高的药物特别易受食物影响，尤其是在摄入高脂肪膳食时[5-7]。最突出的例子是拉帕替尼，其与食物同服时暴露量增加150%[8]。其他会受到食物显著影响的激酶抑制剂还包括厄洛替尼。

3 肿瘤药事质控在教学中的应用

在教学中，学生除需熟悉抗肿瘤药的概况外，还要知道与其他药物不同的是，抗肿瘤药价格昂贵，不良反应大，且更新速度较快，可谓“日新月异”，即“贵、毒、新”；另外，需了解抗肿瘤药相关的最新国家政策和法规，明确临床应用管理体系的构建在肿瘤药事质控中的重要性；肿瘤药事质控的质控点是要求学生重点掌握的内容。除了理论课讲授外，还应与实践结合。只有理论与实践结合，才利于学生对肿瘤药事质控知识的掌握。例如，课堂外可带领学生参观药事质控的重点科室，如参观药库，学习药品质控的实际情况；参观配液中心，学习配液中心的处方前置审核工作流程；跟随临床药师学习处方点评和用药教育的质控路径。课程结束后，以试卷形式考察学生对肿瘤药事质控知识的掌握情况。

通过对肿瘤药事质控知识的讲授，不仅让学生对该领域的知识有了全面的了解，还让学生意识到临床药师在肿瘤药事质控及肿瘤规范化治疗中的重要性及所承担的责任。肿瘤临床工作比较复杂，不仅需要博学专业知识，还需要严谨、细致、拓新和奉献精神，院内外、科室内外的团结协作能力以及视患者如亲人的人文情怀。肿瘤药事质控在实际工作中的质控点还有很多，上文虽然没有提及，并不代表不重要，具体工作还需具体分析。肿瘤规范化治疗仍需要不断完善和更新，肿瘤药事质控的工作仍然任重而道远。但是，随着肿瘤相关专业人才队伍的不断扩大，在不久的将来会有更多的临床药师参与到抗肿瘤治疗团队中，促进抗肿瘤药的合理应用，为肿瘤的规范化治疗做贡献。