胡欣燕，李璐瑒，郭桂明#(1.首都医科大学附属北京中医医院药学部，北京 100010； .首都医科大学附属北京中医医院临床药学科，北京 100010)

1 止痒药粉概述

止痒药粉为首都医科大学附属北京中医医院的医疗机构制剂，是皮外科专家赵炳南老先生的临床经验方，含有国家规定的毒性药品管理品种——轻粉，以及2种有毒的含铅中药官粉、密陀僧。作为法定医疗机构制剂，止痒药粉收录于1984年北京市卫生局编写的《医疗单位制剂规程》[1]，组方为：冰片、煅炉甘石、枯矾、官粉、炙乳香、轻粉、松香各和密陀僧；制法为：取冰片、轻粉分别研为细粉备用，其余6味药混合研成细粉，过100目筛，与上述细粉套研，混匀即得；用法为：外用，撒布患处，或用凡士林配成10%～20%的软膏。

止痒药粉功效为去湿收敛，杀虫止痒，用于湿疹(湿疡)、神经性皮炎(湿癣)和皮肤瘙痒症(瘾疹)，特别对顽癣、慢性湿疹等有较好的疗效[2]。治疗上述疑难、顽奇之湿疹瘙痒，平和的药物作用不大，非用轻粉、官粉和密陀僧等毒性药的峻烈药性不可。因为止痒药粉疗效确切，该方也收载于其他外用中药制剂汇编中[3-5]。

止痒药粉所含重金属成分在发挥特殊疗效的同时，安全性亦不容忽视。其中，轻粉收载于《中华人民共和国药典》，规定了其含量测定的标准，且轻粉外用的安全性已经有较完善的评估[6]。但另外2种含铅中药官粉和密陀僧只收载于各省市中药饮片炮制规程，没有定量的标准，故有必要对其外用的安全性进行分析评估。

2 铅的毒性

铅是常见的具有银白色光泽的软金属，主要通过食物、空气和水的摄入而进入人体，而且具有很强的蓄积性。铅进入人体血液形成可溶性铅化合物，如甘油磷酸铅，并通过血液循环迅速被组织吸收，主要分布在肝、肾等人体组织中。当人体中的铅蓄积超过一定的量时，可引起铅中毒，破坏人的造血系统、神经系统和生殖系统等[7]。

铅也是一种传统毒物，早在公元前就曾有吸入铅黄和铅白中毒的症状描述。铅及其无机化合物进入人体的途径主要是经呼吸道和消化道进入，一般不能经由皮肤侵入。四乙铅可以通过皮肤吸收[8]。有机铅可经呼吸道和皮肤吸收。铅及其化合物的毒性大小与其在体液中的溶解度、铅颗粒大小、中毒途径和化合物形态有关。一般而言，溶解度大、颗粒小的化合物毒性较大[9]。引起急性中毒的量因铅化合物不同而有差别[10]。

3 止痒药粉中含铅中药的安全性

3.1 含铅药物概述

很多国家使用含铅的传统药物。应晓兰等[11]对全球范围内传统药物所致铅中毒的报道进行了综述，发现传统药物引起铅中毒病例的临床表现多为非特异性症状，以消化系统症状多见，如腹痛、腹胀、便秘、恶心和呕吐等，也有头痛、头晕、多动、注意力不集中和抑郁等神经精神系统表现，以及面色苍白等血液系统表现和其他多种症状。

在我国，铅的药用价值早在《神农本草经》中就有记载，铅化合物类中药主要包括密陀僧、铅丹(黄丹)、铅粉(官粉)和铅霜等，均为有毒之品，内服外用均宜慎重。

官粉为铅粉的别称[12]，其为用铅加工制成的碱式碳酸铅[2PbCO3·Pb(OH)2]，有消积、杀虫、解毒、燥湿、收敛和生肌的功效，主治疳积、虫积腹痛、痢疾、癥瘕、疟疾、疥癣、痈疽溃疡、湿疹、口疮、丹毒、烫伤和狐臭。

密陀僧为硫化物类方铅矿族方铅矿提炼银、铅时沉积的炉底，或为铅熔融后的加工制成品，主要含氧化铅(PbO)，尚含少量砂石、金属铅和二氧化铅(PbO2)等夹杂物，以及微量铅、锑、铁、钙和镁等；该药具有燥湿、杀虫、解毒、收敛和防腐的功效，主治疮疡溃烂久不收敛、口疮、湿疹、疥癣、狐臭、汗斑、黯、酒皶鼻和烧烫伤[13]。

密陀僧和铅丹都是铅的氧化物，含有相同的元素，但二者加工方法不同，含铅量不同，在临床上的应用也有所差异；而且，由于二者铅原子和氧原子组成的结构和比例不同，其拉曼光谱呈现明显差异[14]。古代人化妆一般使用含铅妆粉，但使用者较少，危害较轻[15]。中药文献或标准中，一般将毒性中药分为“大毒”“有毒”和“小毒”3种[16]。官粉和密陀僧都属于有毒中药，应在充分研究的基础上，控制风险，合理使用。

3.2 密陀僧、铅粉外用的安全性评价

含铅中药致铅中毒的报道屡见不鲜，但报道较多集中于铅丹，涉及密陀僧、铅粉的报道很少。铅丹亦称为黄丹、红丹[13]，为用纯铅加工制成的四氧化三铅(Pb3O4)，因其可作为婴幼儿爽身粉的成分，亦是中药黑膏药的基质，故其使用比较广泛。周琴等[17]对1981—2009年我国23个省市含铅中药致铅中毒的文献分析结果显示，纳入的1 082例患者中，铅丹致铅中毒590例(占54.5%)，密陀僧和铅粉致铅中毒分别为98例(占9.1%)和35例(占3.2%)；密陀僧无外用致铅中毒病例；仅铅粉有11例患者内外兼用致铅中毒，其余24例均为口服铅粉致铅中毒。

含铅中药不易通过皮肤进入体内，但铅可通过破溃皮肤直接吸收入血，造成铅蓄积或慢性铅中毒[18]。例如，粱青枝等[19]报道，患者使用含有氧化铅的药物外敷烧伤面，导致出现铅中毒性肠麻痹性肠梗阻、血清丙氨酸氨基转移酶升高和贫血等急性铅中毒症状；王悦等[20]报道，患者使用主要成分为黄丹、砒霜、明矾和川贝等的偏方敷在肛门处治疗痔疮，导致亚急性砷铅中毒；晏光琛等[21-22]通过家兔和人体试验证实，皮肤破损外用含铅药物(主要成分为密佗僧，含铅量为142 mg/kg)确有铅吸收的危险，说明损伤皮肤长期接触含铅药物可致血铅水平升高。因此，傅澄洲等[23]提出，外用含铅中药，1次用量不得超过20 g铅丹，用药范围应小于30 cm2，用药时间不应超过3个月；若皮肤、黏膜有破损者，用药时间应以1周内为宜。

刘瓦利等[24]外用三种含铅方剂治疗湿疹及神经性皮炎，结果显示，所有患者(最长治疗时间为3个月)均未见铅中毒症状，局部皮损亦未发现毒副作用及过敏现象；但是，在动物血尿铅含量的测定中，发现有微量铅吸收现象。该研究中三个观察组患者使用了三种含铅方剂的霜剂，其中2号方和3号方分别含铅粉和密陀僧，浓度分别为4.4%和6.0%，折合成含铅量分别约为3.62%和5.58%，均高于止痒药粉中铅粉和密陀僧的合计含铅量(约1.35%～2.7%)，说明止痒药粉中上述2种含铅中药的用量在安全范围内。

3.3 密陀僧与狼毒

密陀僧与狼毒是中药“十九畏”配伍禁忌的内容之一。“十八反”“十九畏”配伍禁忌虽然流传已久，但都不是绝对的配伍禁忌，其中不少药对在临床上配伍应用，不过密陀僧与狼毒的配伍并不多见，这可能是由于二者本身均有毒性。密陀僧与狼毒配伍的相关研究较少，故也有研究认为二者配伍似属“相恶”或“相反”范畴[25]。

常敏毅[26]对小鼠灌胃、腹腔注射104倍成人剂量的狼毒-密陀僧，小鼠均表现出活力增加、饮食量提高，提示狼毒、密陀僧合用在临床上可能不会造成严重的毒性反应。李树帜等[27]的研究结果显示，狼毒与密陀僧配伍后，其主要化学成分未见明显变化，也未见新的化合物产生，铅离子溶出量有所增加。毛晓健等[28]的实验结果表明，狼毒与密陀僧合用后能显著降低白细胞计数，血红蛋白含量较单药组有升高趋势，对红细胞计数未见明显影响；实验过程中合用组有动物死亡，且合用后药效降低。

上述文献只是基于化学和动物实验，没有外用的给药途径报道，密陀僧与狼毒外用的配伍禁忌有待进一步研究。但即使是外用，临床也应避免密陀僧与狼毒合用。止痒药粉主要用于顽癣、慢性湿疹，狼毒也常用于病毒性疣、皮肤真菌病、丹毒、毛囊炎、阴痒及阴囊湿疹等皮肤疥癣类疾病，止痒药粉与含有狼毒成分的中药制剂应避免合用。

3.4 饮片质量控制

铅粉、密陀僧均为用铅加工制成，上述2种含铅中药的饮片标准都收载于《北京市中药饮片炮制规范(2008年版)》[29]，其他很多省份的中药饮片炮制规范亦有收载其一，但都只记载了定性鉴别的方法，未对其中主要含量做出规定。

密陀僧为铅矿石冶炼而成的粗制氧化铅，此外还含有少量其他元素，且不同产地的密陀僧所含其他元素种类和含量不同[30]。张绍琴等[31]采用乙二胺四乙酸二钠(EDTA)滴定法对七个不同产地密陀僧中氧化铅的含量进行测定，结果显示，不同产地密陀僧中氧化铅的含量不同，高者可达92.16%，低者仅86.00%。黄东亮等[32]采用EDTA滴定法测定了四个密陀僧样本中主成分氧化铅的含量，分别为88.73%、90.14%、86.41%和92.93%。此外，有文献报道，市场上出现过一种用电器化工厂在熔炼报废变电设备内有色金属时的残渣制成的密陀僧伪品[33]。因此，在制剂生产投料时应加以鉴别。

铅粉主要为碱式碳酸铅，多以2PbCO3·Pb(OH)2表示。但由于制法不同，组成也时有变化，如以xPbCO3·Pb(OH)2表示，x可从1.88至2.72[13，30]。可见，不同制法的铅粉含铅量有所差别，临床配制成药或制剂应使用固定品种，从而保证药品的均一性。

3.5 剂型选择

外用药在局部发挥作用，临床在考虑外治处方时应选择适当的剂型。止痒药粉为外用散剂，1984年北京市卫生局《医疗单位制剂规程》[1]中记载其使用方法为：可撒布患处，或用凡士林配成10%～20%的外用软膏剂。《简明中医皮肤病学》记载，该药可装入布袋外扑或用油调外敷，也可配成5%～20%软膏外用，还可混合在其他药膏中外用，称止痒药膏[4]。凡士林和油均属于软膏剂的油性基质，药粉与油性基质混匀成膏，施治于体表后发挥局部治疗作用，因基质不同，药物吸收量有所差异。

矿物药的溶出成分因剂型不同而有所差异，因此，针对止痒药粉等含毒性矿物药的制剂，不建议轻易改变剂型，应按照临床已有经验的散剂、软膏或油调外用，适用于不同类型的湿疹，确保用药安全。

3.6 婴幼儿用药

吴娜等[34]报道了1例5个月女婴因患湿疹外敷“一扫光”药膏[含红丹(Pb3O4)、铅粉及其他矿物类中药]致铅中毒的案例。此外，外用铅丹(黄丹、红丹)等含铅中药治疗婴幼儿湿疹导致铅中毒的报道并不少见[35-37]。对铅的高吸收率和发育期间快速的神经分化，使儿童更易受到铅中毒的危害[38]。可见，婴幼儿不宜使用含铅中药。

4 结论

临床上关于铅的日常接触蓄积或急性中毒的研究报道较多，但是关于含铅药物外用的安全性报道有限，与该类药物在临床外用越来越少有关。目前，临床报道的关于有毒中药的中毒症状、不良反应及解救措施均局限于体内给药，而大量的临床外用给药缺少相关毒性研究支撑[39]。有毒中药外用具有潜在的安全隐患，应该受到高度重视，有些药物即使在常量下长期外用也可导致蓄积性中毒。某些外用有毒中药的安全性没有得到客观评价，导致出现不良反应后，这些药物逐渐在临床退出使用，长此以往，无疑是不利于疗效明确的传统中药制剂的传承。因此，正确评价外用有毒中药的安全性，对于其推广以及临床合理使用非常重要。

铅的吸收途径主要是经肠道和呼吸道吸收，极少经皮吸收，将铅粉涂于皮肤表面并不影响血铅和尿铅水平[40]。止痒药粉虽然含有2种含铅的有毒中药，通过上文分析，这2类含铅中药常外用治疗皮肤外科疾病，沿用至今，其外用导致中毒的报道罕见。因此，在原料基源准确、质量稳定的情况下，应用止痒药粉辨证治疗顽湿聚结类湿疹，安全性可以保证。同时，应注意儿童和妊娠期妇女不宜使用止痒药粉；该药不宜与含有狼毒的其他制剂外用；急性炎症性皮肤病、黏膜病损患者慎用；对汞过敏者禁用。此外，在使用止痒药粉过程中应注意临床观察，外用涂敷面积不可过大，且剂量宜偏小，不适合持续长期应用，以防吸收蓄积中毒。

止痒药粉中含有的2种含铅中药均为铅加工制品，其饮片标准中尚无含铅量的明确规定，相关部门或可在标准中完善该部分内容，从而在制定含该类原料制剂的质量标准时有据可依，并可以进一步丰富含铅中药外用的临床安全性数据，保障用药安全。