李彦飞，任 克

(厦门大学附属翔安医院放射科，福建 厦门 361102)

碘对比剂导致的急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)称为对比剂肾病(contrast-induced nephropathy, CIN)，更为准确的说法为对比剂诱导急性肾损伤(contrast-induced acute kidney injury, CI-AKI)。欧洲泌尿生殖放射协会(European Society of Urogenital Radiology, ESUR)将CI-AKI定义为：血管内注射碘对比剂后3天内血清肌酐升高≥0.5 mg/dl(44.2mol/L)或较基线值升高≥25%，同时排除其他病因导致的AKI[1]。CI-AKI是目前仅次于肾灌注不足和肾毒性药物引起的第3位医院内获得性AKI常见原因[2]。糖尿病(diabetes mellitus， DM)及其急、慢性并发症严重威胁人类健康，且是可诱发其他疾病发生的基础性疾病。糖尿病肾病(diabetes nephropathy, DN)是DM常见慢性并发症，DM伴或不伴DN均为CI-AKI的独立危险因素。CI-AKI在肾损伤患者中的发生率明显升高，在DM相关肾病中尤为显著[3]。CI-AKI发病率在非DM患者中约为13%，在DM患者中约为5.7%～29.4%[4]。本文对DM基础上CI-AKI发生机制研究进展进行综述。

1 高糖状态下CI-AKI肾脏的病理生理学变化

目前研究[5-6]认为CI-AKI的发生主要包括两大机制，即肾实质氧化损伤(尤其是外髓质缺氧)及对比剂对肾毛细血管和肾小管的毒性作用，活性氧(reactive oxygen species， ROS)在两种机制中发挥桥梁作用，而高糖状态可能增加ROS[7]。

图1 高糖状态与CI-AKI病理生理变化的关系

1.1 缺氧与毒性是CI-AKI的首要原因 对比剂首先改变肾脏血流动力学，导致缺氧。相关证据包括DM动物模型MR血氧水平依赖成像显示肾外髓质区去氧血红蛋白含量增加，乏氧标志物哌莫硝唑生成，肾髓质缺氧诱导因子含量增加[8-9]。缺氧导致以ROS为主的氧化产物大量出现，形成氧化应激，进而使蛋白质和酶活性异常，脱氧核糖核酸双链结构改变和功能受损及脂质受损。对比剂毒性主要导致肾血管内皮和肾小管上皮凋亡和坏死增加[10]。此外，内皮受损致一氧化氮(nitric oxide, NO)减少[11]，微血管扩张受限，抗氧化能力减弱。CI-AKI时细胞内外Na+/Ca2+交换异常，细胞内Ca2+累积，进一步导致细胞损伤[12]。上述变化的机制可能包括对比剂穿过细胞膜损伤线粒体，降低呼吸链效率，促使细胞色素释放，诱发线粒体途径介导的细胞凋亡；同时线粒体损伤也可产生ROS，进一步损伤细胞。

综上，对比剂通过改变肾脏微循环而造成肾组织缺氧，继而导致肾组织损伤和过量ROS产生；同时，对比剂对肾小管上皮和肾血管内皮的线粒体产生毒性作用，介导线粒体凋亡途径；ROS在上述改变中发挥核心作用。

1.2 高糖状态下CI-AKI血管活性物质变化及缺氧 DM或DN对CI-AKI发生的缺氧和毒性损伤尤其敏感[13]。高糖使人体抗氧化系统缺陷，伴氧化应激水平上调，易促发炎症反应，损伤血管内皮功能；也可认为DM和DN的某些病理生理改变是CI-AKI发生的潜在因素，如耗氧量增加、ROS增加、内皮素合成增加、腺苷含量升高、NO和前列腺素(prostaglandin, PG)含量下降等物质代谢紊乱等[14]。尤其是ROS的产生，对人体各个脏器均产生不利影响，加快疾病进程。DM和DN中ROS产生的主要原因为还原型辅酶Ⅱ氧化酶活性增加及线粒体超氧化物产生增多[15]。ROS无特定作用对象，可以攻击脂质、蛋白、氨基酸并产生不稳定分子，终产物可能引起多种代谢效应。给予健康受试者、DN和慢性肾脏病患者对比剂后，发现内皮素水平均显著升高。内皮素增多使肾血管收缩，加重缺氧和肾小管上皮损伤。腺苷是三磷酸腺苷代谢产物，促进肾脏血管收缩[16]，加剧肾实质缺氧。DN患者肾髓质NO减低[17]及ROS使NO含量下降均抑制血管扩张，PG合成减少促进肾血管收缩，二者加剧肾脏缺氧。DM高糖状态进一步增加某些离子泵功能负荷，如肾小管上皮细胞的钠离子-葡萄糖转运蛋白负荷，进而增加氧耗[18]。

综上，高糖可能是CI-AKI发生的危险因素，一方面其促发氧化应激反应，使ROS增多；另一方面使血管活性物质功能紊乱，肾脏血管收缩，供氧不足。高糖还加重某些离子泵负荷，使耗氧增多。CI-AKI也可加重原有DM和DN的病理生理进程，二者互为因果，使肾脏功能持续受损(图1)。

2 高糖致免疫学变化促进CI-AKI发生

碘对比剂可导致恶心、呕吐、支气管痉挛、低血压等免疫反应。高糖亦可致体内发生免疫学改变；但高糖状态下免疫学改变促进CI-AKI发生的机制尚未明确。

2.1 细胞因子 DM患者血浆内多种细胞因子上调，且可反映病情进展，如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor， TNF)、白细胞介素(interleukin， IL)、干扰素(interferon， IFN)等，上述因子可能直接或间接促进CI-AKI发生。

2.1.1 TNF-α和IL-1 HASEGAWA等[19]发现，DM大鼠肾基底膜细胞与巨噬细胞共培养，可产生大量TNF-α和IL-1。TNF-α主要由单核-巨噬细胞和T细胞产生，亦可由肾脏细胞产生[20]，可直接导致肾脏细胞损伤、凋亡及坏死。此外，TNF-α可诱导肾脏细胞生成ROS，间接损伤肾脏[21]。IL-1在肾再灌注损伤炎症反应中扮演重要角色[22]。IL-1β是IL-1亚型，与Nod样受体家族Pyrin域蛋白3(Nod-like receptor pyrin3, NLRP3)/caspase-1/IL-1β有关，具有重要作用。

图2 CI-AKI和高糖条件下相关细胞因子对肾脏的作用

2.1.2 TGF-β、IL-18和IFN-γ 单核-巨噬细胞和T细胞可产生IL-18。DN肾小管上皮细胞IL-18含量增加，进而促进IFN-γ释放，激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)途径。LEE等[23]发现，艾叶提取物中的黄酮类化合物可通过阻断MAPK磷酸化途径而发挥抗细胞凋亡作用，间接证明IL-18可能促进CI-AKI发生。TGF-β1是IL-18的上游分子，在肾脏纤维化中起到重要作用。KILARI等[24]发现对比剂可以活化生长转化因子β/pSmad3信号通路，并增加结缔组织生长因子、基质金属蛋白酶9(metallomatrix protease, MMP-9)和Ⅳ型胶原表达，进而促进细胞凋亡。YARIBEYGI等[25]观察IL-18在DN中的作用，认为IL-18可通过影响多种细胞因子和信号通路而促进DN发生，其机制可能包括促进系膜细胞增生和肾小球纤维化，增加氧化应激反应，诱导细胞凋亡和坏死等。

2.1.3 IL-6 肾小球间质纤维化是DN的重要特征，DN患者血清IL-6水平高于单纯DM患者[26]。IL-6促进肾脏系膜细胞增生，使肾小球内皮细胞通透性增加、纤维连接蛋白表达上调[27]，共同介导肾脏纤维化。CI-AKI作为一类特殊病因的AKI，常伴发肾脏纤维化。

2.1.4 IL-33 ONK等[28]发现，IL-33在DM大鼠的肾脏和血清中显著升高，并在给予对比剂的DM大鼠中进一步升高，褪黑素可以逆转这一过程，并缓解肾损伤。OWEIS等[29]分析202例接受冠状动脉造影患者的血清，发现血清IL-33可作为CI-AKI的预测因子。

2.1.5 IL-22 与上述细胞因子不同，IL-22可能在DM和CI-AKI中起到抑制炎症反应和缓解肾损伤的作用。WANG等[30]发现DM患者和DM动物模型血清IL-22表达均下降，IL-22表达上调可缓解动物模型肾损伤并减低高糖诱导的纤维蛋白和Ⅳ型胶原过表达，进而减轻DN肾脏纤维化和蛋白尿，而上述作用可能与NLRP3/caspase-1/IL-1β有关。

综上，多种细胞因子参与DM和CI-AKI的发生发展，但细胞因子与DM基础上CI-AKI的发生是否相关仍需进一步观察。

2.2 模式识别和免疫细胞 既往研究[31]发现，中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞及肥大细胞在肾病中发挥作用；除了淋巴细胞，其余4种均为固有免疫系统成员。固有免疫细胞通过表达模式识别受体，如Toll样受体(Toll-like receptors, TLR)和Nod样受体(Non-like receptors, NLR)，与特定配体如损伤相关分子模式(damage associated molecule patterns, DAMP)因子和病原相关分子模式(pathogen associated molecule patterns, PAMP)因子结合而发挥免疫作用。既往关于DM免疫细胞作用的研究[32]较多集中在胰岛和脂肪，发现其作用结果是导致胰岛细胞损伤或胰岛素抵抗及肥胖等，而在CI-AKI中的研究较少。

高糖状态可诱导TLR过表达，DM患者脂肪、视网膜、冠状动脉和肾脏血管内皮TLR2和TLR4表达增加[32]。亦有研究[33]显示，在AKI中，TLR与DAMP或PAMP作用引发或调节免疫反应。在DM和DN中，DAMP可能是ATP、DNA的代谢产物，或是有害颗粒如尿酸结晶，也可由射线照射产生，可随细胞溶解、细胞外泌或酶基质释放暴露于免疫系统。此外，固有免疫细胞表达TLR，与DAMP结合后激活某些信号通路(NF-κB和MAPK)并促进炎症因子释放，其中一些分子可能促进CI-AKI发生。LAU等[34]发现CI-AKI的免疫监视涉及多个过程，其中包括NLRP3依赖的炎症反应。有研究[30]显示，IL-22可通过抑制NLRP3/caspase-1/IL-1β炎症反应通路缓解DN的肾损伤和纤维化进程。YARIBEYGI等[35]报道，消退素可通过抑制NLRP3、NF-κB通路及炎症细胞募集、调节氧化应激等抗炎途径缓解DN。

综上，DM和/或DN中固有免疫细胞和模式识别受体可能对CI-AKI形成的某些DAMP做出应答，加重或抑制炎症反应。这些效应与高糖状态下某些病理生理改变重叠，为DM促进CI-AKI发生及相关机制提供新的研究思路(图2)。

3 小结与展望

CI-AKI的发生机制尚未完全清楚，目前认为相关机制主要包括对比剂对肾实质氧化损伤和对比剂的肾毒性作用，尤其ROS产生是CI-AKI的关键步骤，DM的高糖状态可促进CI-AKI发生，尤其是血管活性物质变化后造成的缺氧促进肾脏损伤。另外，某些细胞因子的变化和作用可能与DM状态下肾脏功能改变有关。未来将进一步探讨CI-AKI的发病机制及DM作为CI-AKI危险因素的机制，为临床提供可预防和治疗CI-AKI的新途径。