癫痫合并抑郁发病机制中神经递质改变的研究进展

2020-01-09李旭峰孙美珍

中西医结合心脑血管病杂志 2020年23期

李旭峰，孙美珍

癫痫是神经系统的常见疾病。流行病学调查显示，全球有近5 000万例癫痫病人[1]。我国癫痫病人人数众多，总体患病率为0.7%[2]。抑郁是全球主要心理健康相关疾病之一，全球约有3亿例抑郁病人[3]。有研究表明癫痫伴发抑郁病人的自杀率显著高于普通人群[4]，有超过60%的癫痫合并抑郁病人未被诊断出抑郁障碍[5-6]，提示癫痫伴发抑郁尚未引起临床医师的足够重视，进一步提高对癫痫伴发抑郁的认识，可有效帮助癫痫病人提高生存质量。随着国内外研究的不断进展，发现抑郁和癫痫由共同的神经生理学和神经化学机制所引起[7-8]。癫痫合并抑郁的机制众多，最常见的有神经递质功能障碍、结构异常、离子通道等。神经递质主要有单胺类神经递质、乙酰胆碱和氨基酸类神经递质。本研究就神经递质在癫痫伴发抑郁发病中的改变进行综述。

1 单胺类神经递质

1.1 5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT) 5-HT神经递质的异常改变与癫痫的形成及抑郁发生密切相关[9-10]。5-HT功能障碍在癫痫伴发抑郁的发生具有关键作用，特别是与5-HT活性降低和5-HT受体亲和力下降等有关[11-13]。在动物研究方面，Mazarati等[14]在大鼠建立的癫痫模型中发现有抑郁样行为的产生，同时出现了DRN 海马5-HT能通路的神经传递受损。然而，癫痫相关的抑郁是否也可归因于DRN的结构改变目前尚不清楚。De Sarro 等[15]利用DBA/2小鼠模型进行研究发现，癫痫小鼠脑内的5-HT含量减少，且存在着5-HT转运功能障碍，而5-HT减少与抑郁密切相关。

正电子发射断层扫描(PET)显示，颞叶癫痫病人大脑不同区域，如颞叶、海马和杏仁核等部位5-HT受体数量减少[11]，与单纯颞叶癫痫病人相比，颞叶癫痫合并抑郁或有抑郁病史病人的5-HT1A受体结合能力的下降趋势更明显。Kumar等[16]发现毛果芸香碱癫痫模型中的抑郁样行为与5-HT功能障碍有关，且利用改善5-HT能的药物，如5-HT再摄取抑制剂(SSRI)氟西汀可提高5-HT水平并可改善中缝核(RN)-前额皮质(PFC)途径中的5-HT能传递，有效治疗癫痫相关的抑郁症状。

1.2 去甲肾上腺素(norepinephrine，NE) NE具有抗抑郁和抗惊厥的特性。目前认为抑郁是由于中枢神经系统中NE不足而引起的[17]。NE作用于α2受体可抑制大脑神经系统的兴奋性，作用于β受体时，也会引起抑制性表现，如抑郁；同时NE也对癫痫的发生有抑制作用[6]。

Jacobson[18]利用一种新的NE靶向基因缺失小鼠模型证明蓝斑NE神经元中的受体缺失可减少雌性小鼠的社会互动，导致抑郁行为产生。Takechi等[19]在戊四唑小鼠点燃模型中观察到NE转运体的增加与抑郁样行为的产生密切相关。癫痫伴发抑郁病人体内NE水平低于健康人，低水平的NE可通过反馈调节提高突触前膜α2受体的敏感性和活性，增加腺苷磷酸环化酶的活性反馈抑制NE的合成，进而使海马、杏仁核和内嗅皮质中的癫痫样活动增加，同时α2受体活性增强可使大脑神经系统兴奋性降低，产生抑郁症状[20]。

1.3 多巴胺(dopamine，DA) 许多研究发现，多巴胺能神经元功能异常与癫痫发作及抑郁密切相关。在癫痫点燃动物模型中的皮层和海马区可观察到多巴胺水平降低，多巴胺对癫痫发作的影响较为复杂。其中D1受体的刺激是惊厥性的，D2受体的刺激是抗惊厥的[21]。同时多巴胺通路的损伤被认为是导致抑郁的原因之一，其中D2及D3受体的功能与表达的下调与抑郁的发生相关。

Fedosova等[22]在WAG/Rij大鼠失神癫痫模型中观察到中皮质-边缘系统和黑质纹状体多巴胺能系统中多巴胺及其代谢物浓度降低，这导致了抑郁样行为症状的出现。Meurs等[23]通过增加海马细胞外多巴胺浓度激活海马D2受体，从而减弱毛果芸香碱诱导的癫痫发作。Smolders等[24]在匹罗卡品慢性癫痫模型中发现，添加可增加海马区多巴胺水平的化合物后起到了抗惊厥药和抗抑郁药的作用。5-HT、NE和多巴胺在癫痫和抑郁病人体内均减少，且在癫痫伴发抑郁的动物模型中也得到印证。Singh等[25]通过试验观察到在伴有抑郁的戊四唑癫痫大鼠点燃模型中5-HT、NE和多巴胺相比对照组大量减少。在癫痫发作时，体内兴奋性氨基酸的产生导致单胺类神经递质活性降低，随之发生抑郁，同时，单胺类神经递质活性的降低又可导致癫痫反复发作，形成恶性循环。

2 乙酰胆碱 (acetylcholine， ACh)

胆碱能神经元对中枢的作用有兴奋性和抑制性，但以前者为主。Janowsky等[26]于1972年提出胆碱能与肾上腺素能失衡学说，胆碱能和单胺能系统在情绪调节中存在动态交互作用，前者活性超过后者时可引起抑郁。癫痫病人中的乙酰胆碱含量异常增加，可引起神经元兴奋性增强导致癫痫发作，而乙酰胆碱水平升高又可导致抑郁行为的产生。

在钴诱发的癫痫大鼠模型中，大脑皮层附近可观察到胆碱能酶活性发生变化，同时发现在癫痫发作频率最高的时候大鼠出现抑郁行为[27]。许多动物实验表明，应用ACh受体激动剂可以诱导动物出现癫痫发作，通过研究与额叶癫痫相关的烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)，发现突变受体对ACh的敏感性比正常受体高。由于丘脑和脑皮质受到来自脑干和前脑投射的胆碱能纤维支配，当nAChR突变时可引起丘脑和皮质通路过度去极化，神经兴奋性和抑制性失衡，引起癫痫发作[28]。Hillert等[29]在锂-毛果芸香碱诱导的癫痫持续状态(status epilepticus，SE)模型大鼠中观察到海马细胞外乙酰胆碱的大量增加。Sami等[30]发现烟碱型乙酰胆碱受体拮抗剂(PNU 120596)可减少脂多糖诱导的小鼠海马和前额皮质中的抑郁样行为。

3 氨基酸类神经递质

3.1 γ- 氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA) 近年来，有大量证据表明癫痫共病抑郁与GABA能系统功能低下有关。GABA受体属于配体门控氯离子通道，主要开放氯离子通道并使其快速内流，从而抑制神经元过度放电和突触后易化，GABA系统功能低下可导致癫痫与抑郁的产生。

相关研究报道，戊四唑癫痫大鼠模型中海马神经元GABA释放增加及GABA受体活性增强，可降低癫痫发作强度并延长癫痫发作的潜伏期[31]。有荟萃分析表明，与正常对照组相比抑郁病人中枢神经系统中的GABA浓度降低[32]。Russo等[33]利用 WAG/Rij 鼠模型，给予Vigabatrin来提高大鼠全脑 GABA 水平可达到抗癫痫及抗抑郁的作用。

3.2 谷氨酸(glutamate，Glu) 许多学者已证实抑郁病人脑内的血浆谷氨酸水平明显高于对照组[34-35]。引起谷氨酸量增多的原因主要有两种，一种是应激使海马中的谷氨酸水平升高，使N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体过度激活，从而引发兴奋性神经毒性；另一种为神经胶质细胞由于某种原因对谷氨酸的清除作用减弱，导致谷氨酸在突触间隙的积累增加。

谷氨酸与癫痫发生密切相关，其受体有离子型(iGluRs)和代谢型(mGluRs)两类。iGluRs对癫痫发作调控起重要作用，而mGluRs可通过减少或增加离子型受体对癫痫的发作进行调控。有研究表明癫痫病人海马中的谷氨酸水平升高，并且在自发性癫痫发作期间增加明显，提示增加细胞外谷氨酸外排可诱发癫痫发作[36]。

有研究发现癫痫共病抑郁的发病机制可能与海马谷氨酸代谢产物水平的升高相关，且谷氨酸及其代谢产物水平与癫痫病人抑郁症状的严重程度呈正相关[37]。有文献指出NMDA受体拮抗剂如氯胺酮、利鲁唑等可预防癫痫发作[38-40]和改善抑郁症状[41-42]。有研究在慢性癫痫动物的海马区域中观察到细胞外谷氨酸水平增加，海马中的谷氨酸水平升高后，促进NMDA受体过度激活，可引发兴奋性神经毒性导致抑郁产生。中度抑郁的癫痫病人与非抑郁癫痫病人相比，海马中谷氨酸/谷氨酰胺比值明显升高[37]。

氨基酸类神经递质与癫痫共病抑郁有密切关系。其中GABAA受体功能紊乱与癫痫发作和抑郁的发病均有关。谷氨酸及谷氨酸受体在癫痫病人的脑组织中表达增多，同时谷氨酸水平的增加可引发兴奋性神经毒作用，进而产生抑郁症状。据报道，通过对电压门控离子通道GABA受体和谷氨酸受体的各种直接和间接调节，可特性介导抗抑郁和抗惊厥作用的增强[41-42]。