程翠婷，王建民，耿肖囡，孙蓬阁，滕伟

(河南大学第一附属医院 心血管内科，河南 开封 475000)

托伐普坦是由日本大冢公司研发的一种新型选择性血管加压素V2受体拮抗剂，2009年在美国最先上市，是全球范围内的第1个高选择性血管加压素受体拮抗剂。托伐普坦主要用于治疗伴随肝硬化、心衰、抗利尿激素分泌异常综合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH)等高容量或等容量性的低钠血症(血钠浓度<125 mEq·L-1或低钠血症不明显但有症状且限液治疗效果差)，还可用于常染色体显性多囊肾病(autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD)的辅助治疗，以延迟进入肾脏替代治疗的时间。

1 托伐普坦的作用机制

托伐普坦同肾脏集合管基底侧膜上的血管加压素V2受体结合后，可阻断其活性，使该处水通道蛋白-2的表达下降，并从内膜上脱落，导致由V2受体介导的肾脏水重吸收减少，尿液中不含电解质的游离水增多，在缓解体内水潴留、降低容量负荷的同时可轻度升高血钠浓度。托伐普坦口服吸收快，生物利用度高，几乎不受饮食的影响，经肝脏的细胞色素3A4(CYP3A4)代谢后主要经胃肠道及肾脏排泄。临床上应避免同CYP3A抑制剂或CYP3A诱导剂合用，以免引起托伐普坦血药浓度明显增高或药效减弱的发生。

2 托伐普坦的临床应用

2.1 托伐普坦在心力衰竭中的应用心衰时，心排出量减少，有效循环血容量相对不足，不但可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)和交感神经系统，还可引起血管加压素释放增多，导致体内容量负荷增大，从而加重心衰。故去除体内多余的水分、减轻水钠潴留引起的症状是治疗心衰的重要原则之一。利尿剂是改善心衰患者体内水钠潴留的基石，可迅速缓解患者呼吸困难等症状，但长期或大剂量使用袢利尿剂可引起电解质紊乱、利尿剂抵抗、血容量减少等不良反应，而血容量减少又可反射性兴奋交感神经，激活RAAS系统，并降低估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)，可能会诱发肾功能恶化。托伐普坦仅作用于水通道蛋白，其利水不利钠的作用不受血清白蛋白的影响，不激活RASS系统，避免了使用传统利尿剂引起的电解质紊乱、肾功能损害等不良反应，不仅可减轻容量负荷，改善心衰症状，还可防止低钠血症的发生。同增加袢利尿剂剂量相比，急性心衰早期加用托伐普坦可降低肾功能恶化发生率，对肌酐、尿素氮、血压等影响较小[1]。托伐普坦在不影响eGFR和血肌酐的同时，还可降低N端前脑钠肽(N-terminal-pro brainnatriuretic peptide，NT-proBNP)水平，提高左室射血分数，大多数老年患者每天口服7.5 mg托伐普坦即可发挥改善心功能和利尿的作用[2]。托伐普坦在90岁以上的急性左心衰患者中的疗效与年龄小于90岁的患者相当，为临床高龄心衰患者的治疗提供了又一选择[3]。对心衰患者静脉注射呋塞米效果不佳时可考虑使用托伐普坦，其开始使用时间与住院时间的长短具有相关性[4]，早期开始使用可能不会影响生存率，可缩短住院时间，降低院内死亡率[5]。此外，托伐普坦对射血分数降低的、中间值的、保留的心衰均有一定的效果[6]。临床上对重度主动脉瓣狭窄引起的失代偿性心衰要谨慎使用利尿剂，避免引起心源性休克，而托伐普坦主要是使体内游离水丢失，增加血浆渗透压，不会引起血管内脱水[7]。研究表明，较低剂量的托伐普坦(每天3.75～7.5 mg)不会引起低流量性重度主动脉瓣狭窄患者血流动力学不稳定和肾功能恶化[8]。也有研究证实，将托伐普坦应用于重度主动脉瓣狭窄引起的失代偿性心衰患者是有效的[9]。

2.1.1托伐普坦在心力衰竭合并利尿剂抵抗中的应用 利尿剂在未达到减轻水肿的治疗目标之前，其利尿作用减弱或消失的状态称为利尿剂抵抗。心衰患者中利尿剂抵抗的发生率可高达25%～30%，且与猝死、总病死率和泵衰竭导致的死亡存在相关性，对患者的生存质量及预后造成影响，故利尿剂抵抗应被视为慢性心衰患者预后的决定性因素之一[10]。利尿剂抵抗如不能及时处理，不但会加重心衰的症状，还会引起各种并发症，如水电解质紊乱、肾功能恶化等。任蓓等[11]研究表明托伐普坦治疗老年心衰合并利尿剂抵抗的短期效果明显。托伐普坦可有效改善心衰患者利尿剂抵抗，低剂量托伐普坦联合呋塞米可以取得与中大剂量托伐普坦单药相近的作用，说明呋塞米与托伐普坦可能存在协同作用[12]。楼小英[13]的研究表明，常规剂量(每天15 mg)和低剂量(每天7.5 mg)托伐普坦辅助治疗老年心衰合并利尿剂抵抗的总体效果相近，但低剂量在减轻药物不良反应方面更具优势。心衰早期加用托伐普坦可降低袢利尿剂的使用剂量，不仅可保护患者肾功能，还可改善预后[14]。

2.1.2托伐普坦在心力衰竭合并低钠血症中的应用 心衰患者中约20%合并有低钠血症(血钠<135 mmol·L-1)，显著增加了心衰患者再住院率、院内及出院后死亡率，延长住院时间，是心衰患者心血管不良事件的独立预测因子之一。心衰患者长期或大剂量使用袢利尿剂虽可改善临床症状，但容易引起低钠血症，甚至发生利尿剂抵抗，增加临床治疗难度。托伐普坦具有利水不利钠的作用，可防治低钠血症，对利尿剂抵抗也有一定的效果。孟海娜等[15]研究显示，给予心衰患者托伐普坦能显著降低NT-proBNP，纠正低钠血症，改善心功能状态。同普通利尿剂相比，托伐普坦治疗心衰合并低钠血症的效果更佳，且具有良好的耐受性。刘斌等[16]研究也表明，在充血性心衰合并低钠血症的临床治疗中辅以托伐普坦，可快速缓解患者临床症状，改善心功能。有临床研究显示，高渗盐水联合托伐普坦治疗慢性心衰合并低钠血症效果显著，能提高患者的生活质量及预后[17]。2018年中国心力衰竭诊断和治疗指南推荐托伐普坦用于常规利尿剂效果欠佳、有低钠血症或者肾功能损害倾向的患者。

2.2 托伐普坦在肝硬化合并腹水中的应用腹水是肝硬化失代偿期常见的并发症之一，随着病情的进展，单纯通过利尿剂治疗腹水较困难，而顽固性腹水在临床上通常被认为是预后不良的指征。门静脉高压、低蛋白血症、RAAS系统活性增强、淋巴回流受阻以及其他血管活性物质增多或活性增强使内脏血管扩张是肝硬化腹水形成的主要机制[18]。顽固性肝硬化腹水同普通性肝硬化腹水的发病机制是否相同还需进一步验证，但两者最终的结局都是引起体内水钠潴留。当常规利尿剂不能很好地改善腹水症状时，可在其基础上加用托伐普坦，不仅可改善肝硬化腹水患者症状，还可改善生活质量。研究表明，肝硬化腹水患者在接受托伐普坦并减少利尿剂剂量治疗的同时，对患者肾功能也有一定的改善[19]。研究证实，托伐普坦可显著提高顽固性腹水患者的总体生存率[20]。也有研究发现，长期使用托伐普坦可改善肝硬化腹水患者的预后，这种获益可能是由于短期内血钠浓度和营养状况的改善，以及长期使用托伐普坦对肾脏的保护作用[21]。研究显示，托伐普坦在不增加口渴口干等不良反应的同时可显著提高肝硬化合并腹水或低钠血症患者的血钠浓度，缩小腹围，减轻体质量，增加24 h尿量[22]。有研究显示，托伐普坦可在短期内改善肝硬化患者水肿及腹水症状，升高血钠浓度，对肝肾功能无明显影响[23]。托伐普坦改善患者血钠浓度的作用不受血清白蛋白水平的影响[24]。故对于肝硬化腹水患者，可给予小剂量(每天7.5 mg)托伐普坦或联合常规利尿剂治疗，血钠浓度不可升高过快，以免引起中枢神经损伤及渗透性脱髓鞘综合征[25]。托伐普坦应用于肝功能受损患者有导致肝衰竭及死亡的风险，故在使用过程中应注意防范，需定期复查肝肾功能及电解质。

2.3 托伐普坦在ADPKD中的应用ADPKD是一种遗传性肾病，肾脏囊肿的不断增大会破坏肾脏的结构和功能，到终末期需进行肾脏替代治疗。ADPKD的治疗原则主要是对症治疗，延缓肾功能恶化，积极防治并发症。托伐普坦最早是被欧盟批准用于1～3期慢性肾脏病成年患者的ADPKD治疗，主要是通过抑制精氨酸加压素诱导的环磷酸腺苷的产生，阻止囊肿上皮细胞的增殖及液体分泌，减缓囊肿生长，不但可延缓肾脏总体积增大及eGFR下降，还可改善患者泌尿系统不适症状，故可延缓肾功能不全的发展，延迟进入肾脏替代治疗的时间[26]。托伐普坦用于ADPKD治疗的Ⅱ期临床试验TEMPO 2∶4[27]及Ⅲ期临床试验TEMPO 3∶4[28]均显示托伐普坦组的肾脏总体积年增长率低于安慰剂组，且具有较慢的eGFR下降速度。TEMPO 3∶4试验中托伐普坦可明显缓解肾功能恶化及肾区疼痛，但未发现对高血压和蛋白尿有治疗效果[28]。REPRISE试验是一个重复试验，是为了评估托伐普坦对晚期ADPKD患者的有效性和耐受性，同时解决美国食品药品监督管理局对TEMPO 3∶4试验中出现的潜在肝毒性的担忧[29]。该试验结果证实，托伐普坦可延缓肾功能下降，也使得托伐普坦被欧盟批准用于4期慢性肾脏病ADPKD患者的治疗。TEMPO 3∶4试验中发现托伐普坦组有个别患者的丙氨酸氨基转移酶升高，但停药后均可缓解。2011年美国食品药品监督管理局已经对托伐普坦引起肝损伤、托伐普坦用于ADPKD治疗的安全性、有效性等事件发出警告，并于2013年宣布“若患者在使用托伐普坦期间出现肝损伤迹象, 应停止继续使用，该药不可用于肝硬化在内的肝病患者，且不建议连续使用托伐普坦超过30 d”。托伐普坦用于ADPKD治疗的研究多局限于日本，其是否符合我国国情，对我国ADPKD患者是否有效还需大量临床试验证实。虽然该药目前尚未在我国被批准用于ADPKD的治疗，但可为医生的临床诊治工作提供另新的思路和方向。

3 结语

托伐普坦作为血管加压素受体拮抗剂，对心衰合并利尿剂抵抗或低钠血症、肝硬化合并稀释性低钠血症、ADPKD、肺癌相关性低钠血症、颅咽管瘤术后SIADH所致低钠血症等均具有一定的疗效，因价格较昂贵，限制了其在临床中的应用。但托伐普坦可口服给药，患者依从性好，在短时间内即可缓解临床症状，还可改善患者预后，缩短住院时间，总体来说利大于弊。托伐普坦在使用过程中虽有不良反应，但均较轻，主要是口干口渴、多尿、尿频、高血糖、眩晕等，可通过对症处理或停药缓解，但其长期疗效、远期不良反应、与其他药物联用的利弊仍需大规模、多中心的临床试验证实。