孙文婷，阎小萍，陶庆文，张英泽，王 艳，罗 静，孔维萍⋆

（1.北京中医药大学 研究生院，北京 100029；2.中日友好医院 中医风湿病科，北京 100029；3.免疫炎性疾病北京市重点实验室，北京 100029）

骨质疏松症是一种以骨量减少和骨组织微结构退化为特征的骨骼疾病，病理表现为骨张力和强度降低，患者脆性骨折的风险增加[1]。在我国，50 岁以上人群骨质疏松症患病率女性为20.7%、男性为14.4%[2]。骨质疏松症的主要后果是当骨质结构破坏到达一定程度，骨质由于脆弱而易于骨折，造成患者残疾甚至死亡，给社会带来巨大的医疗负担[3]。尿酸（uric acid，UA）是体内嘌呤代谢的产物，正常状态下的UA 在血中为可溶性状态。当UA 产生过多、排泄减少或二者同时存在时，血中UA 升高并达到超饱和状态，超饱和时UA 易形成针状微晶体沉积于关节、肾脏等组织中，导致相关疾病的产生[4]。UA 与骨代谢密切相关，在骨质疏松症发病过程中起重要作用[5]，但UA 对骨质疏松症骨代谢的具体作用机制目前尚不清楚。本文就近年有关UA 与骨质疏松症骨代谢的作用机制的新进展进行综述。

1 UA 与骨质疏松症关系的临床证据

已有相当数量的文献汇评估了临床上UA 与骨质疏松症之间的关系，大部分的研究支持可溶状态下较高水平的UA 与较低的骨质疏松症患病率相关。一项针对3079例（963 例男性和2116 例女性）40～75 岁国内人群UA 与骨质疏松症关系的横断面研究显示[6]，UA 与骨密度水平呈显著正相关，UA 是骨质疏松症的保护因素。Lin 等[7]对17735 例国内＞50 岁绝经后女性的UA 和骨密度水平进行回顾性研究，发现较高水平的UA 与较高的骨密度水平、T分数和Z 分数相关，认为UA 对绝经后老年女性的骨质疏松症具有保护作用。同样，国外近年针对不同地区的研究支持UA 对于骨质疏松症的保护作用[8～10]。另外，一项纳入413 例9～19 岁青年人的横断面研究表明，较高水平UA 的青年人骨密度相对更高[11]。Veronese 等[12]对2015年以前探讨UA 与骨质疏松症及骨折相关关系的文献进行荟萃分析，共纳入19 项研究55859 例患者，发现高UA 与较高的骨密度独立相关，支持UA 在骨骼代谢疾病中的保护作用。但与传统观点不同的是，2016年一项美国针对≥65 岁老年人（1963 例男性和2729 例女性）的前瞻性观察研究[13]发现，UA 水平与男性的髋部骨折呈U 型关联而与女性无关，认为血清尿酸水平升高（＞6.88mg/dl）与男性髋部骨折风险增加有关。

目前绝大部分临床研究支持可溶状态下较高水平的UA 是骨质疏松症的保护性因素，尤其针对绝经后的老年女性。但目前大部分临床证据是基于不同样本量的回顾性研究或者横断面研究，证据级别有限。近年来新的前瞻性研究观察到UA 在男性中髋部的骨保护作用并非呈正相关关系，提示UA 在不同性别中起作用的机制可能不同。

2 UA 与骨质疏松骨代谢体内动物研究

针对UA 与骨质疏松骨代谢的体内研究，现阶段文献报道较少，对于体内层面UA 对骨代谢的影响目前研究尚不充分。Lai 等[14]在关节炎小鼠模型中通过氧嗪酸盐诱导提高体内UA 水平，同时观察小鼠关节滑膜病变情况情况，发现与对照组相比，UA 诱导组滑膜中表现为更少的炎性细胞浸润，且滑膜增生相对减少，软骨损伤更轻，认为较高水平的UA 在小鼠体内具有抗炎和软骨保护作用。与此不同的是，魏云霄等[15]通过氧嗪酸钾和乙胺丁醇诱导建立慢性高UA 大鼠模型，发现随着时间推移（6 周），高UA 组大鼠体内钙水平降低，高UA 可使骨代谢水平下降。另一方面，在雄激素作用下，高UA 大鼠与正常UA 对照组相比碱性磷酸酶、钙显著降低，认为雄激素可使高UA 大鼠骨代谢水平降低，原因可能与高UA 抑制肾的钙重吸收有关。Zhang 等[16]在2 组大鼠中模型中研究了慢性高UA 血症对骨质的影响，结果发现，高UA 组和正常UA 组的大鼠在骨密度和骨生物力学特性方面并无显著差异，认为高血清尿酸对骨骼无显著保护作用。从体内研究的角度，尽管构建相应高尿酸血症的动物模型难度较低，但对于UA 与骨代谢保护机制的体内研究较少，考虑到动物体内实验与人体内环境及调节机制的差异，UA 在体内对骨代谢作用影响仍需要进一步研究证实。

3 UA 与骨质疏松骨代谢体外细胞研究

UA 与骨代谢机制的体外研究目前集中在对人骨髓间充质干细胞（hBMSC）、破骨细胞及成骨细胞上。2 项新近关于hBMSC 的研究均提示UA 能促进hBMSC 增殖和成骨分化。Li 等[17]通过分离来自6 个健康捐献者骨髓的hBMSC，外源性添加UA 诱导hBMSC 分化结果发现，与对照组相比，UA 诱导组的钙结节更多；hBMSC 的增殖呈UA剂量依赖性方式增加；随着UA 浓度增加，红色脂肪液泡减少，hBMSC 倾向于向成骨细胞分化；UA 在试验组最高浓度0.8mmol/L 时未显示出细胞毒性作用，认为UA 抑制hBMSC 的成脂分化，同时促进增殖和成骨分化，且在非结晶情况下无细胞毒性作用。Liu[18]等也得出类似的结果，且同时检测到成骨指标碱性磷酸酶有相应增高，进一步证实了UA 对hBMSC 的诱导分化作用。Ahn 等[19]研究了UA 对破骨细胞形成的影响，在巨噬细胞激活因子和核因子kappa-B 配体受体激活因子（RANKL）存在的条件下，使用不同剂量的UA（1.0～10.0mg/dl）处理破骨细胞前体，发现UA 以剂量依赖性方式显著抑制破骨细胞生成，因此认为UA 在体外具有骨保护作用。但是，Dalbeth 等[20]在人生理浓度UA 范围内（0.1～0.7mmol/L），设置不同梯度，在体外处理成骨细胞及破骨细胞，结果显示UA 并未对破骨细胞数量或活性的产生显著影响，认为在生理浓度下缺乏可溶UA 直接影响骨骼重塑的可靠证据。综上所述，在体外层面，UA 可以促进hBMSC 增殖和成骨分化；在RANKL 存在下，UA 可以抑制破骨细胞生成；而在生理范围内，UA 对成骨细胞及破骨细胞的影响不显著。

4 UA 与骨质疏松骨代谢分子水平研究

UA 与骨代谢分子水平的研究集中在UA 对活性氧（ROS） 相关的抗氧化作用、Wnt3a/β-catenin 信号通路、CBF-alpha-1/Runx2 信号通路及11β-羟基类固醇脱氢酶Ⅰ型酶（11β-HSD1）下调这几部分。ROS 作为体内主要的氧化物质，可诱导成骨细胞和成骨细胞凋亡，促进破骨细胞形成，导致骨重建和骨丢失的增加[21]。UA 在可溶性状态下，是体内重要的抗氧化物质，约占血浆抗氧化能力的60%，其主要作用方式是与活性氧（ROS）相互作用，以非酶促反应的方式转化为尿素氮[22]。研究发现，UA 在减少破骨细胞生成的同时可降低破骨细胞前体中ROS 的含量，发挥抗氧化作用[13]。但Lin 等[7]指出，UA 在降解期间产生的胞内游离氧自由基，可通过与NADPH 氧化酶相互作用进一步增强为超氧化物。这种细胞内氧化应激与UA 诱导的炎性细胞因子一起，反而刺激破骨并抑制成骨细胞的形成。因此，UA 对ROS 相关的抗氧化作用目前仍存在争议。

Wnt-3a/β-catenin 信号通路是一类由配体蛋白质Wnt和膜蛋白受体结合激发的一组多下游通道的信号转导途径，在包括骨代谢等多种疾病发生发展过程中起重要作用。Wnt-3a/β-catenin 途径可通过多种机制调整骨代谢，阻断人关节软骨间充质干细胞（mesenchymal progenitor cells，MPCs）的Wnt3a/β-catenin 通路后，胞内Ⅱ型胶原、凋亡相关蛋白SOX9 表达明显下调，MPCs 增殖能力提高，反之，激活Wnt3a/β-catenin 通路后，SOX9 表达增加并促进了MPCs 老化，提示Wnt 通路激活可抑制成骨细胞生成以及诱导骨细胞凋亡[23]。在hBMSCs 中发现，Wnt-3a 和βcatenin 随着UA 浓度的增加而增强[18]。因此，Wnt3a/βcatenin 信号通路在骨代谢中发挥重要作用。

与Wnt-3a/β-catenin 通路类似，hBMSCs 中CBF-alpha-1/Runx2 信号通路相关蛋白表达随着UA 呈时间和浓度依赖性升高，且ALP 表达水平相应增加[18]。CBF-alpha-1在调节软骨细胞、成骨细胞成熟、破骨细胞分化、骨基质相关基因转录调控等方面发挥作用。研究发现[24]，CBF-alpha-1 可促进多能间充质细胞分化为成熟成骨细胞，下调CBF-alpha-1 表达后，hBMSCs 自发分化成脂肪细胞，CBFalpha-1 还可下调骨钙素mRNA 水平表达，降低胞内碱性磷酸酶活性，促进骨基质的形成。在动物实验中，敲除CBF-alpha-1 基因的小鼠成骨细胞的成熟受到阻滞，膜内成骨和软骨内成骨均被完全阻断，证明CBF-alpha-1 在成骨过程中发挥了重要。因此推测UA 促进hBMSCs 向成骨细胞的分化可能是通过促进CBF-alpha-1 表达实现。

11β-羟基类固醇脱氢酶Ⅰ型酶（11β-HSD1）广泛分布于肝脏、脂肪和肌肉等组织，可将无活性的皮质酮转化为有活性的皮质醇或皮质酮，增加体内糖皮质激素的浓度导致骨质丢失，抑制11β-HSD1 可以促进成骨分化[25]。Liu 等研究[18]发现，UA 可在hBMSC 中呈浓度和时间依赖性的方式下调该酶的表达。因此推测UA 可通过下调11β-HSD1降低糖皮质激素浓度促进hBMSCs 向成骨细胞的分化。

综上，本文从临床证据、体内动物研究、体外细胞研究及分子水平研究等多个层次，总结了UA 对骨质疏松骨代谢关系及作用的相关研究。现阶段，绝大部分临床研究支持可溶状态下较高水平的UA 是骨质疏松症的保护性因素；而体内动物研究层面上，UA 对骨代谢影响尚不明确；体外细胞研究层面上，UA 可以促进hBMSC 增殖和成骨分化，在特定条件下抑制破骨细胞生成；分子水平研究层面，ROS 相关的抗氧化作用、Wnt3a/β-catenin 信号通路、CBFalpha-1/Runx2 信号通路及11β-HSD1UA 均密切参与到UA 与骨代谢作用当中。基于现有相关研究尚不充分，在深入研究UA 与骨代谢作用分子机制的基础上，完善相关动物层面研究，明确UA 对骨代谢作用影响的体内证据，是进一步研究的方向。