周 丽， 徐派的△， 张红星，2

1湖北中医药大学针灸骨伤学院，武汉 4300612武汉市中西医结合医院针灸科，武汉 430022

肠道菌群是指寄居在人体肠道内，种类繁多的微生物，共有数万亿种[1]。它们不仅能够影响人体新陈代谢、精神状态、免疫、消化吸收等，还能够影响药物的药效学和毒副作用[2]。胃肠道内的微生物是迄今为止在人体发现的细菌密度最高的一个微生物系统，健康人体肠道内含有细菌数量超过40万亿个，种属超过1000多种，其含有的基因总数是人类基因总数的100倍以上[3]，是非常值得研究的一大基因库。肠道菌群与人体是相互依存、互相制约的关系，它们在肠道内按照一定的比例达到质与量的一种动态平衡，一旦这种平衡被打破，就会引起肠道菌群失调而出现一系列的病理变化。肠道菌群的组成、数量、功能，任一方面的失衡都被称为肠道菌群失调，近年来越来越多的研究表明，人类许多疾病的发生均与肠道菌群失调有着或多或少的关系，如肠炎、克罗恩病等胃肠道疾病[4-5]、心血管疾病[6]、哮喘等呼吸系统疾病[7]、阿尔茨海默症[8]、恶性肿瘤[9]等。现在关于肠道菌群的研究越来越多，已成为医学研究的一大热点。

根据罗马Ⅳ标准对于功能性胃肠病(functional gastrointestinal disorders，FGIDs)的诊断，将其分为功能性食管疾病、功能性胃十二指肠疾病、功能性肠道疾病、功能性腹痛综合征等疾病，其中常见的病症有功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)、肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)、功能性腹胀(functional bloating，FB)、功能性便秘(functional constipation，FC)、功能性腹泻(functional diarrhea)等。研究表明，这些疾病的发生、发展以及治疗均可能与肠道菌群存在一定联系，故本文主要论述肠道菌群与常见FGIDs之间的相关性。

1 肠道菌群与FD的相关性

FD是指来源于胃肠道的早饱、餐后不适、腹胀、上腹烧灼感等一系列不适症状，但这些临床症状无法用器质性、代谢性或系统性病变来解释，是临床上最常见的FGIDs，可分为餐后不适综合征和上腹疼痛综合征2种亚型，临床上2种亚型叠加的患者较多见[10-11]。随着人们生活和工作压力的不断增大，FD在人群中的发病率逐年上升，数据显示，其在普通人群中的发病率高达5%～20%[12]。FD易反复发作，常伴有焦虑、抑郁等情志变化，给患者的生活和工作带来了一定负担，同时也给社会经济和医疗保健带来挑战。以往研究证实，FD的发病原因有胃肠道的动力障碍、内脏的高敏感性、幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori，HP)感染、脑肠轴异常等，现发现肠道菌群失调也与FD的发病存在一定联系。

之前就有学者通过实验室检查发现，FD患者与健康成人相比较，其胃肠道的菌体种类和数量均发生了一定程度的变化。Zhong等[13]的研究观察到，FD患者十二指肠黏膜上的链球菌数量较健康者多，但其普氏菌、韦荣氏球菌和放线菌数量较健康者少，并且其黏膜上还出现了健康者没有的棒状杆菌和肉杆菌，表明FD患者与健康者的肠道菌群确实存在差异。一方面菌群失调能够引起胃肠道动力障碍以及黏膜屏障受损进而影响FD的发生和发展；另一方面菌群失调能够通过影响脑肠轴而导致FD的发生[14]。胃肠运动障碍是目前公认的FD发病的病理基础，而胃肠运动障碍与胃肠道菌群失调间能够相互影响，FD患者由于胃排空延迟，胃肠动力紊乱等原因易致菌群向胃内反流，并在胃内停留时间过长，加重胃内菌群失调。从治疗角度来看，采用抗生素治疗与HP感染相关的FD患者，其消化不良相关症状均得到明显改善，并且通过实验数据证实其症状的改善不仅与抗生素对抗HP有关，还与抗生素对抗胃肠道内其他的菌体有关[15]。Xue等[16]的研究中发现，厚朴苷-A能够改善FD患者的相关症状，主要在于两方面的作用，第一是厚朴苷-A干预能够调节胃泌素、胃动素以及降钙素基因相关肽等胃肠激素水平来改善相关症状；第二是厚朴苷-A干预可以调节胃肠微生物的组成和数量，从而改善FD相关症状。提示益生菌和抗生素类能够调节肠道菌群，恢复菌群平衡，对治疗FD有效。

2 肠道菌群与IBS的相关性

IBS是指无胃肠道器质性病变的情况下，以慢性、反复发作性的腹痛以及大便习惯改变为特征的一种临床常见FGIDs。临床上将其分为便秘型(IBS-C)、腹泻型(IBS-D)、混合型以及非分类型4种亚型[17]。流行病学研究显示，IBS在普通人群中的发病率为10%～15%[18]，以女性患者居多。IBS的发病机制尚不十分明确，根据现有研究表明，它的发病可能与肠道动力失调、内脏敏感性增高、肠道炎症、心理社会因素、遗传、肠道微生物改变等因素有关。近来许多的研究证实，肠道内微生物群的变化能够通过影响肠蠕动、肠道敏感性、神经免疫应答以及下丘脑-垂体-肾上腺轴功能等而影响正常的肠道功能。并且微阵列分析技术也已证实，IBS患者肠道内存在微生物种类的减少以及菌群的比例失调[19-20]。

De等[21]分别将健康个体和IBS-D患者的粪便微生物群定植于无菌小鼠上，发现两组小鼠体内微生物虽在组成上相似，但接受IBS-D粪便微生物群定植的小鼠出现胃肠道传输加快，肠道屏障受损等，表明肠道菌群与IBS的发病有关。IBS患者肠道抵御能力下降，会使致病菌更易入侵以及已有的致病菌繁殖，进一步加重菌群失调；而肠道菌群失调不仅能够通过影响胃肠道上受体导致胃肠道动力异常，还能通过脑肠轴途径使胃肠道的敏感性增高，从而影响IBS的发生和发展[22]。肠道菌群失调与IBS之间存在相互影响关系，改变肠道内菌群比例，增加乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌数量，减少大肠埃希菌、沙门氏菌、志贺氏菌等有害菌数量，可以减轻IBS患者的症状，因此抗生素和益生菌也常被用来治疗IBS。最近的研究也发现丁酸梭菌可以改善IBS-D患者的临床症状[23]。Abbas等[24]的随机对照试验显示，IBS患者口服酵母菌6周后，临床症状好转，并且实验室检查结果显示血液中的抗炎因子IL-10水平升高和促炎因子IL-8水平下降，说明应用益生菌类调节肠道菌群后，能够起到减轻炎症反应，调节肠道免疫等作用。

3 肠道菌群与FB的相关性

在之前的诊断中，FB是指患者自觉感受到的腹部胀满不适症状和(或)通过测量有腹部膨隆、腹围增加，属于功能性肠病的一种。FB常见症状有腹部胀满、嗳气、食欲下降、肠鸣、频繁失气等，患者常因这些症状严重阻碍正常生活和工作而就诊。但在罗马Ⅳ标准中对此作出了修改，提出腹部胀满不适即可诊断为FB，腹围的增加不再作为其诊断标准，并且指出腹胀与腹部膨隆之间的病理机制并不相同[25]。FB的发生可能与肠道内产气增多、肠道内菌群失调、小肠内细菌过度生长(small intestine bacterial overgrowth，SIBO)以及肠道的运动-感觉障碍有关。已有研究显示，存在腹胀症状和无腹胀症状的患者肠道菌群是有差异的，FB患者肠道内细菌总数明显减少，葡萄球菌和念珠菌等致病菌数量增多[26]。

肠道内菌群失衡或SIBO，能够导致肠道内产气量增多或气体积聚位置异常而出现腹胀，所以临床上常见用抗生素类和益生菌类药物治疗腹胀症状。如秦爱华等[27]在治疗孕妇FB时，采用凝结芽孢杆菌活菌片对比饮食联合适量运动疗法，口服凝结芽孢杆菌组患者的腹胀、排气、排便症状明显改善，较饮食联合适当运动疗法效果佳，表明益生菌类药物治疗FB疗效更显著。另外，在应用利福昔明治疗IBS患者的临床试验中发现，患者的腹胀症状改善明显，并且在改善腹胀症状上，利福昔明比阿莫西林、环丙沙星等抗生素效果更佳[28]；应用双歧杆菌、乳酸杆菌等益生菌也能改善功能性肠病发病过程中出现的腹胀症状[29]。

4 肠道菌群与FC的相关性

排便费力、排便为块状或硬便、排便不尽感、有阻塞感、需要手协助排便、次数少于3次/周，根据罗马Ⅳ诊断标准，以上至少满足2点，并且经检查可排除肠道和肛门的器质性病变即可诊断FC。FC可发生于任何年龄段，尤以老年人为多发，患病率为2%～34%[30]。临床上对FC的治疗主要用泻药和促进肠道动力药，但仍易反复发作，日久易诱发其他的肛肠疾病，还易增加心脑血管意外的发生[31]。许多研究表明肠道菌群失调与FC的发病存在相关性，资料显示便秘患者粪便内的双歧杆菌属和乳酸杆菌属的数量较健康者少，并且菌群的多样性也明显降低[32]，可能是粪便在肠道中的停留时间过长，影响了肠道内微生物的代谢以及和宿主间的相互作用。正常的肠道菌群除帮助食物的消化吸收外，还能起到保护肠道黏膜，抑制致病菌的生长等作用来维持正常的肠道功能，一旦肠道菌群失调，就可能出现肠道内营养不良，致病菌增多等而引起FC等疾病的发生[33]。

从治疗的角度看，在临床试验中应用双歧杆菌、乳酸杆菌等益生菌能有效改善FC的便秘症状[34]，这2种益生菌属已在临床上被广泛用来治疗FC。除此之外，还有万古霉素、新霉素、利福昔明等抗生素类均被证实能改善FC的相应临床症状，它们能有效改善肠道内环境，从而影响肠道蠕动，缩短肠道运输时间，增加大便次数等[35]。另有研究显示，正常的肠道菌群能与宿主发生相互作用，产生短链脂肪酸、烷类等代谢产物，直接作用于胃肠道，对胃肠道运动起到调节作用[36]。在动物实验研究中还发现，采用酪酸梭菌活菌散灌胃的小鼠排便情况明显好转，伴有结肠内5-羟色胺(5-HT)的含量升高，而5-HT与结肠内酪酸梭菌属数量呈正相关，提示益生菌改善便秘的机制可能是通过上调肠道内5-HT水平来促进肠道运动[37]。

5 肠道菌群与功能性腹泻的相关性

功能性腹泻是指主要以排便次数增多及排松散便或水样便为主要临床表现的FGIDs，根据罗马Ⅳ标准中描述，至少75%的时间内出现上述症状即符合其诊断标准。在临床病例中功能性腹泻患者与IBS-D患者在病程中可出现相互转化，从其病理机制角度来看两种疾病也有相似之处，肠道感觉-运动异常、肠道菌群失调、脑肠轴环节异常、饮食精神因素等均可导致发病。功能性腹泻在我国的发病率为1.54%[38]。研究发现肠道内微生物紊乱，引起肠毒素增加，可以导致肠道黏膜受损或敏感性增高等，出现腹泻症状，而腹泻患者粪便内的菌体数量较健康者明显减少，还伴有菌种的比例失调，腹泻也会引起肠道微生物群数量和种类的改变，因此认为肠道菌群失调与腹泻的发病间存在相互作用关系[39]。

从治疗角度来看，多项国内外研究报道，应用益生菌类能够快速作用于肠道，调节肠道菌群平衡，减少患者每日排便次数和缓解患者排便紧迫感，有效缓解患者的腹泻症状。如地衣芽孢杆菌活菌制剂口服后到达肠道，能够粘附于肠上皮细胞，与其他厌氧菌形成保护膜以避免肠道受到其他病原体的侵害，恢复肠道正常功能[40]；双歧杆菌口服后能定居于肠道黏膜上，并发生快速繁殖，改善和纠正肠道内发生的菌群失调；酪酸梭菌活菌制剂能快速升高肠道内醋酸和酪酸水平，促进肠道内其他益生菌的快速生长，纠正肠道菌群失调[41]。

6 肠道菌群失调的致病机制

近年来研究表明，肠道菌群与多种胃肠道疾病相关，在胃肠道疾病中所发挥的作用越来越受到重视[42]。肠道菌群之所以能够导致胃肠道疾病的发生，主要在于以下几点：①肠道菌群是维持肠道内环境稳态的主要因素，肠道菌群失调后，有益菌减少，致病菌相对增多，释放的内毒素水平升高，所以不管是菌群的数量和种类发生改变都能引起肠道的生理屏障出现异常，从而导致肠道暴露在各种致病菌之下遭受侵害而引发一系列的胃肠道病变。②肠道屏障异常导致的肠道通透性改变是导致肠道疾病发生的主要原因，而肠道通透性主要取决于其中的连接蛋白ZO1，研究显示肠道内的弯曲杆菌、乳酸菌、梭状芽孢杆菌等绝大多数菌种均与ZO1存在正相关性[43]。③肠道菌群失调后，会导致胃酸、肠道内消化酶的水平下降，此时还合并有大量的致病菌在肠道内繁殖，导致吸收功能异常而致病[44]。④肠道菌群失调后，通过脑肠轴途径影响脑肠肽5-HT、胆囊收缩素等的分泌，从而影响胃肠道功能而致病。⑤肠道菌群失调能够引起肠道炎症，介导免疫反应，从而导致胃肠疾病的发生[45]。以上机制之间又能够相互影响，如肠道内致病菌大量增多引起肠道屏障受损，会导致肠道的敏感性增高；肠道内炎症产生各种炎性因子介导免疫应答，又能影响脑肠轴途径。

肠道菌群不只是能导致胃肠道疾病的发生，还与其他许多疾病的发生、发展相关。肠道菌群与类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等免疫疾病具有密切联系，因其具有免疫作用，能刺激机体产生免疫应答，研究表明[46]肠道内的双歧杆菌和乳酸杆菌可分别诱发B淋巴细胞和T淋巴细胞产生免疫因子。实验室检查发现类风湿关节炎患者肠道内拟杆菌属浓度下降，而普雷沃菌属浓度升高[47]；系统性红斑狼疮患者肠道内厚壁菌属和拟杆菌属浓度下降，而类杆菌属及普雷沃菌属浓度升高[48]。肠道菌群与心脑血管疾病也存在密切关系，细菌能合成神经内分泌激素以及影响肽类来调控心脏血管机能。抑郁症患者的肠道内拟杆菌属、变形菌属以及放线菌属浓度升高，而厚壁菌属浓度下降[49]；老年痴呆症患者的肠道菌种明显减少[50]。另外，肠道菌群还与多种肿瘤的发生有关，细菌不仅有直接促癌作用，还能间接影响机体代谢促癌以及导致肿瘤细胞易位、转移等[51]。

随着社会的进步，人们生活习惯和生活方式的改变，FGIDs在全球的发病率逐年上升，对于其发病机制和治疗方法的研究越来越成为医学研究的重点之一。近年来的研究发现，肠道菌群与胃肠道疾病的发生和发展关系密切，并有望为FGIDs的治疗带来新的契机。肠道菌群与胃肠道疾病之间能够相互影响，研究清楚两者之间的关系，有利于进一步了解胃肠道疾病的发病机制，并更好地指导FGIDs的临床治疗。