陈寄梅

（广东省心血管病研究所//广东省人民医院心外科//广东省华南结构性心脏病重点实验室，广东广州 510100）

我国出生缺陷高发，发病率约5.6%。每年新增病患超90 万例，30%～40%在出生后死亡或致残，给家庭和社会造成巨大负担，已成为影响我国出生人口健康的重大问题。随着高龄孕产妇比例上升，出生缺陷发病率也将逐渐增高。先天性心脏病（先心病）位居出生缺陷首位，约占26.7%，国际上先心病发病率为6～12‰［1］。我国每年新出生15～20 万先心病患儿，我团队首次在我国进行大样本人群前瞻性流行病学研究，经过13 年的研究，监测新生儿120 万以上，发现我国活产儿1 周、1 个月和1 年时累积先心病检出率分别为9.7‰、9.9‰和11.1‰［2］。先心病发病率呈上升趋势，从2004 年的3.74‰到2014 的11.29‰，严重威胁了我国人口健康。绝大部分先心病患儿需要手术或介入治疗，我国每年防治费用超过100 亿元。由于先心病发病机制复杂，国际上迄今仍缺乏有效的风险预测和一级预防，我国大多数基层医院仍缺乏产前早期无创筛查诊断、产后早期干预诊疗技术，在社区人群中缺乏有效的三级防治方法和干预模式。因此，建立我国“孕前-产前-生后”全链条的先天性心脏病三级综合防治规范化体系，建立综合防治示范基地，开展应用示范和评价，建立符合中国国情且具有代表性的先天性心脏病综合干预模式，有望提高我国防控先心病的能力和效果，改善我国出生人口素质。本文将围绕国内外先心病的发病机制和危险因素，以及三级防控体系展开论述总结。

1 先天性心脏病的发病机制及一级预防

1.1 先天性心脏病的发病机制

以往的研究表明，70%～85%的先天性心脏畸形是由遗传因素和环境因素之间复杂的相互作用引起的［3］。先心病患者中染色体异常的发生率高达18%～22%［4］，包括21 三体综合征（唐氏综合征）、18 三体综合征（Edwards 综合征）、22 号染色体长臂缺失（DiGeorge 综合征）、4 号染色体短臂缺失（Wolf-Hirschorn 综合征）以及5 号染色体短臂缺失（猫叫综合征）、特纳综合征等［5］。基因突变也是先心病的一个重要遗传病因［6］，迄今为止，约25%的先心病可由基因突变解释，目前证实的与先心病相关的基因数目超过50 个，包括转录因子、信号通路基因及心脏结构组分基因，基因缺失或突变是最常见的异常［7］。近来全基因组测序技术的发展揭示了表观遗传修饰在先心病病因学中的作用越来越重要，提供了除基因改变外，另一个了解先心病发病机制的新途径，如DNA 甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA 分子表达等。

1.2 先天性心脏病的可防控因素及一级预防

先天性心脏畸形的形成主要是在孕早期，任何孕早期影响胚胎发育的环境因素都有可能影响胎儿心脏的发育，Donofrio 等［1］总结了先心病比较确定和可疑的危险因素主要包括：母亲患有糖尿病、自身免疫性疾病、苯丙酮尿症、心脏疾病、感染、药物暴露如孕晚期服用非甾体类抗炎药等。研究显示环境中的化学物质如：烟草烟雾、甲醛、酒精、镉、铅、砷等都会通过改变表观遗传修饰从而影响基因表达导致心脏结构发育异常［8］。成人期形成的与吸烟有关的基因甲基化大多可逆，可以在戒烟几年后接近不吸烟者的水平，而胎儿期的烟雾暴露导致的基因甲基化大多是永久的［9］。产前烟雾暴露对基因甲基化的影响比产后母亲吸烟及青少年自己吸烟的影响更大［10］。另有研究发现乙醇暴露会导致胚胎早期出现血液返流、心内膜垫较小，晚期则会导致瓣膜和中隔缺损，即使是低水平的产前酒精暴露，也会导致胎儿酒精综合征，其中，高达54%的患儿有心脏异常，如瓣膜狭窄［11-12］。至今国际上关于先心病风险预测的报道较少，也没有成功开展群体干预的方法。主要原因是多数研究没有足够的病例、没有多维度和大容量的数据。我团队在2004 年6 月成立了“广东省先天性心脏病监测防治网”，组织了40 家医院参加，基本上覆盖了广东全省各地，建立起由县级、市级、省级大型医院组合的逐步覆盖120 万研究人群的三级防治网络。我团队在广东省的一项区域调查研究［13］表明母亲的化学物质接触史、居住新装修的房屋、住所距离主要交通干道＜50 m、父亲吸烟、母亲从事体力劳动等与先心病发病有显著相关性。此外，围产期疾病、药物因素，包括使用抗生素、孕妇发热、糖尿病、流感和先兆流产也是先心病的危险因素。我们观察到母亲暴露于环境中的烟草烟雾与先心病的发病率有显著的正相关性，我们还发现母亲的社会经济地位较低，特别是在家庭收入低、教育程度低、父亲饮酒的人群中，这些人群子代的先心病发病率与环境中烟草烟雾的暴露之间存在协同作用［3］。我团队的另一项研究［14］发现母体血铅含量水平越高，对先心病的影响越大，这种影响可随着金属镉的同时暴露而增加以及硒元素的补充而减轻。另外，不同类型先心病之间、流动人口与常住人口之间、不同经济发展状况地区之间，先心病危险因素具有明显差异性［15］。这些研究结果对指导我国不同人群开展先心病的群体性一级预防具有重大意义。

2 先天性心脏病的二级防治

在缺乏有效的一级预防情况下，产前诊断是最有效的二级和三级预防手段。随着胎儿超声心动图的发展，通过应用四腔心、左室流出道、右室流出道、主动脉弓长轴、三血管气管以及三血管等切面，以节段探查分析的方法顺序观察胎儿内脏、心房、心室、大血管的位置、连接和结构。在清晰的二维图像上应用彩色多普勒或e-Flow 血流显像模式进一步诊断结构变化，先心病的诊断已经提前至胎儿期。产前诊断对于受累胎儿合并症的调查、预后、为产后管理做准备和父母选择是否继续妊娠至关重要。对于特殊的心脏病变，包括大动脉转位、主动脉缩窄和左心发育不全综合征，产前诊断可以改善预后，在少数情况下（主要是严重的左心损伤），可以考虑进行胎儿心脏介入治疗［16］，国外胎儿先心病的诊疗已经形成指南［1］。

我团队在国内首先开展了先心病产前诊断及治疗的相关研究。前期研究发现，国内各级医疗单位的先心病诊治水平参差不齐，先心病产前无创筛查诊断技术主要是胎儿心脏超声产前诊断，由于操作人员技术不规范，咨询不全面，往往导致先心病产前防治能力不足，对于保证不同机构胎儿心脏超声诊断的客观性、技术指标量化和技术操作可重复性还存在一定问题。另外，胎儿超声心动图技术的发展与普及使得胎儿先心病在基层医院筛查成为可能，但同时也带来了另一个迫切需要解决的问题，即当孕妇家庭在面对先心病的胎儿时，医疗机构该如何提供个体化的产前咨询，帮助其做出切合自身状况的、理性的、符合伦理学的妊娠抉择。

在“十二五”国家科技支撑计划课题《复杂先心病防治网络建设和优化治疗策略研究》和“十一五”国家科技支撑计划课题《提高新生儿及小婴儿复杂先心病外科疗效的临床研究》等项目资助下我团队于2014 年牵头制定了国内首个胎儿心脏病超声检查技术规范（《广东省胎儿心脏病超声检查技术规范》）［17］。通过网络的辐射和协作，培训推广胎儿先心病诊断技术，提高基层医务人员技术水平：共培训产科、心脏超声、儿科医生2000 多人次。同年，我团队还牵头制定并颁布了《广东省胎儿先天性心脏病产前咨询规范》［18］，规范中明确了产前咨询的对象、人员、场地、时机和次数和咨询的主要内容以及根据咨询结果提出针对不同类型先心病的妊娠意见。十多年来，经过多学科协调，我中心已经建立了以心脏外科、心脏儿科、产科、影像医学科、新生儿科等多学科合作团队，开展产前筛查诊断、产前咨询、产前干预、分娩和产后诊疗的产前产后一体化诊疗模式及管理流程，并通过“十三五”《先天性心脏病和唇腭裂三级综合防控技术的应用示范和评价研究》在国内多个省市进行推广示范应用。在产前咨询中，提供咨询的医务人员将明确告知孕妇及其家属胎儿先心病的诊断，介绍正常胎儿心脏和先心病胎儿心脏的差别，解释该胎儿先心病以及可能合并的其它出生缺陷和遗传性疾病对于妊娠、分娩、新生儿期、出生后期的影响。介绍该胎儿先心病出生后药物、介入、外科治疗的基本方案，及其治疗效果和存在的风险；提供出生后短期、长期预后信息；根据胎儿具体情况向胎儿父母及家属提供产前咨询意见。对于保留胎儿的孕妇，充分告知胎儿心脏疾病的动态变化，建议每隔4 周复查胎儿心脏超声，随后的产前咨询重点介绍胎儿心脏病的变化对于胎儿的发育、生后治疗及预后的影响。总的来说，先心病胎儿的预后应由其自身状况、孕妇和家庭的态度、当地先心病治疗水平所决定。由于先心病也常常合并了其他畸形以及遗传性疾病，所以诊断先心病的胎儿还需要进行羊水或脐血的检查，排除遗传性疾病和多发畸形，才能综合考虑是否保留该胎儿。孕妇和家庭的态度很重要，但是决定的主要依据是医务人员提供的医疗信息、家庭的经济状况和未来家庭的考虑，因此医务人员提供的咨询非常重要，应由具有先心病诊疗专业的医务人员负责。另外，健全有效的转运机制是保证产前诊断的危重患儿得益的重要途径。对于怀疑胎儿先心病的孕妇应到规模较大的先心病治疗中心进行诊断和咨询。

3 先天性心脏病的三级防治

产前产后一体化诊疗模式的推广，使怀有复杂危重型先心病胎儿的孕妇选择具有相关危重症救治资质的医院分娩，实现了建立由原来产后紧急转运先心病患儿到现在产前平稳转运孕妇新的转运方式以及先心病救治的绿色通道，通过缩短救治时间，提高重症先心病救治成功率。此外，产前诊断促使多数先心病在产后得到确诊，使医务人员和家庭掌握先心病患婴，特别是重症患婴的最佳治疗时机，提高疗效，降低病死率，改善预后。先心病宫内治疗是当今备受关注的干预手段之一。胎儿先心病可能在怀孕期间进展，导致不可逆转的心肌或肺损伤。早期宫内介入治疗可以改变胎儿血流动力学，避免心脏结构继发改变，有利于心脏正常发育或终止畸形向复杂转化，简化出生后的手术方法，增强疗效，避免胎儿夭折和因手术复杂产生的巨大手术风险，提高新生儿存活率，改善其生活质量。1991 年，英国伦敦Allan 和Tynan 医生团队［19］进行了首例经导管胎儿主动脉瓣球囊扩张术，并获得了成功，从而改善左心功能和左心血流，扭转对左心结构的持续损伤最终达到促进左心生长并防止左心发育不全综合征的进展［1］。目前胎儿心脏介入的主要技术包括：胎儿主动脉瓣成形术（FAV）、胎儿肺动脉瓣成形术（FBV）以及胎儿房间隔成形术等。我中心在国际上首次成功开展产时胎儿心脏外科手术，拓展了产时外科手术的适用范围；在国内首次成功开展胎儿心脏介入治疗，实施肺动脉瓣球囊扩张术治疗复杂心脏畸形。

先心病治疗的成功率是检验先心病三级防控效果的最重要的指标。新技术和优化策略的使用能明显提高干预的成功率。我中心应用影像学新技术，创新外科术式和优化治疗策略提高了复杂先心病外科治疗水平，建立了与国际接轨的先心病手术数据评价系统，实现了先心病外科手术质量控制与评价标准国际化。我中心基于2009-2016 年登记的15 360 例手术病例，总手术死亡率为1.77%，手术死亡率从2009 年的2.56%下降至2016 年的1.33%，均低于同期欧洲地区的死亡率。复杂先心病主要病种法洛氏四联症、肺静脉异位引流、房室管畸形、单心室、肺动脉闭锁的手术死亡率分别为1.75%、1.95%、2.44%、2.56%、5.39%，均低于同期欧洲地区的手术死亡率2.37%、4.74%、2.82%、3.22%、5.73%。新生儿手术死亡率从2009-2012 年的13.94%下降至2013-2016 的8.12%。这些数据都充分展示了我国的先心病治疗水平已经取得长足的进展，并处于国际先进水平。此外，可能有利于降低先天性心脏病患婴的治疗费用［20］。协调好产科、新生儿科、麻醉科、心儿科、心脏外科、医学影像科等多个科室的合作，是能否体现产前产后一体化诊疗模式优势的关键［20］。

几十年前，先心病被认为是一种儿科疾病，因为大多数严重病变的患者很少生存至成年。由于近几十年来超声心动图、麻醉、重症监护，经皮介入尤其是心脏手术方面的重大进展，儿童先心病的治疗和干预策略有了很大改善，曾经在儿童时期致命的缺陷现在可以被成功修复或减轻，由于这些成功，90% 以上的先心病患儿有望生存至成年，成人先心病患者的数量现在超过了儿童先心病患者，同时由于成人先心病独有的病理生理特点如：肺动脉高压、妊娠、心律失常、感染性心内膜炎、基础代谢性疾病、心理障碍等，在诊断治疗处理并发症及预后方面不同于儿童，因此，我们同时非常重视成人先心病常见合并症的处理，规范其处理原则，以期延长患者寿命和提高生存质量［21］。这就要求我们同时要建立起对先心病患者的全生命周期的健康管理体系。本人在国内率先开展了成人先心病的治疗研究，开设了全国首个成人先心病病区，举办了全国首届成人先心病论坛，普及成人先心病专业概念与诊疗共识，研究适合中国国情的成人先心病治疗的策略与流程。经过多年耕耘发展，目前在广东省心血管研究所，先心病从胎儿-新生儿-儿童-青年-中年-老年的人生各年龄段都能得到有效的治疗，在全国率先建立起先心病全生命周期防治的健康管理体系。

4 总结与展望

综上所得，先心病“可防可治”！减少危险因素的暴露，有望降低我国先天性心脏病的发病率；早期筛查诊断有助于医务人员与家庭共同做好分娩预案以及出生后早期治疗，广泛推广产前筛查诊断技术，通过培训协作辐射基层、社区医院，形成基于社区人群的防治技术和防治策略，有利于提高我国社区人群先心病的救治成功率和有效性；实现先心病治疗关键技术的创新和优化治疗策略，以及全生命周期的治疗与管理，有助于提高我国先心病的临床治疗成功率，减少并发症，提高和改善患者生活质量和社会功能。

广东省心血管病研究所先心病团队，通过十多年的努力，建立了先心病三级防治体系，相关的研究取得了阶段性的技术成果，将继续通过国家“十三五”重点研究研发计划，在全国范围内建立“孕前—产前—生后”全链条的先心病三级综合防治规范化体系，建立综合防治示范基地，开展应用示范和评价。我们将把先心病防治的关口继续前移，对育龄人群，对围孕期家庭开展孕前、产前的科普教育，并通过风险预测对所有备孕夫妇进行针对性、个体化的指导和行为干预。全面促进胎儿心脏筛查诊断技术以及产前咨询的规范化，同时实现远程超声诊断和培训；利用视频进行产前咨询，提高胎儿先心病产前诊断和咨询的效率，扩大先心病产前诊断和咨询的覆盖面。同时，让老百姓从认识胎儿期先心病开始，了解先心病产前产后一体化诊治的就医路径，从而提高整体人群的先心病二级防治水平。在基层社区医院应用推广产前、产后“一体化”诊疗技术，建立评价体系，客观评价其干预效果，建立临床干预路径和群体干预模式并评价其经济效益。我们将通过项目的实施，提出适合我国国情的防治模式，建立符合中国国情且具有代表性的出生缺陷综合干预模式，提高我国出生缺陷防控能力，改善出生人口素质。与此同时针对先心病的多因素致病性，如何开展全面的一级预防；针对产前筛查如何保证胎儿心脏超声诊断的标准一致性以及技术操作可重复性；针对复杂先心病患儿的干预时机以及干预方式的选择；针对成人先心病患者的全生命周期健康管理等问题还有很多工作需要完成。