李雨潇 吴红崑

脑小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)，是一组累级大脑的小动脉，小动脉，小静脉和毛细血管的疾病。临床表现为近皮质下腔脑梗死(recent small subcortical infarcts)、白质高信号(white matter hyperintensities，WMH)、沉默脑梗死(silent infarcts)、脑微出血(cerebral microbleed，CMB)、脑萎缩(cerebral atrophy)和血管周围间隙扩大(enlarged perivascular spaces，EPVS)[1]。CSVD 是血管性痴呆的主要病因，临床表现为脑卒中(脑出血、深部小梗死)、情感障碍、认知功能下降[2]。CSVD 常见于老年人，约80%的65 岁以上老年人和几乎所有90 岁以上老年人都有CSVD 的临床或影像学表现[3]。

细菌感染会引发机体的炎症反应。外周组织器官感染可通过炎症反应激活单核-巨噬细胞，启动非特异性免疫应答，并分泌炎症介质和多种细胞因子，引发内皮细胞功能障碍，而炎症和内皮细胞功能障碍在CSVD 的发病机理中起到关键作用[4]。大量研究和临床实践证据表明，牙周疾病、牙体组织疾病包括龋病、牙髓病、根尖周病是严重危害口腔健康的感染性疾病，这些疾病不仅影响口腔局部组织健康，还与全身多个系统疾病相关[5]。研究发现口腔致病菌参与了脑内炎症反应，而炎症将导致CSVD 的发生。现本文就近年来口腔常见慢性感染性疾病与CSVD 相关性的研究现状一综述。

1.牙周疾病与CSVD

1.1 牙周疾病与脑CSVD 相关的流行病学研究 目前有大量的流行病学研究发现牙周炎(periodontitis)或与脑血管病(cerebrovascular diseases)发生相关。Yago，Leira 等[6]汇集1946 年到2015年牙周炎与脑卒中相关性研究的临床数据，系统性评价的结果显示，患有牙周炎的人群发生缺血性脑卒中(ischemic stroke)的风险是其他人的2.88 倍(OR=2.88，95%CI:1.53-5.41)。Ya-LingLee[7]将510762 例慢性牙周炎(chronic periodontitis)患者和208674 牙周健康的成年人分为预防、强化治疗和无治疗组，随访的结果显示，预防和强化治疗组的缺血性脑卒中危险比明显低于无治疗组，而患有牙周炎未接受治疗的患者患缺血性脑卒中的概率显著提高。上述结果提示，控制牙周炎症可减少卒中发生的风险。

Leira 等的研究在147 名58～71 岁的老年人中发现，慢性牙周炎与腔隙性梗死(lacunar infraction)的核磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)和电子计算机扫描(Computed Tomography，CT)影像之间存在较强关联性(OR=4.20，95%CI：1.81-10.20，P=0.001)[8]。但是，一项包括非洲裔美国人和美国白人在内的前瞻性群组研究结果显示牙周炎并不增加腔隙梗塞的风险[9]。两组研究的结果不一致的原因可能为两组研究的实验设计方面的差异，纳入的研究对象的种族差异，以及确定腔隙梗塞的方法不同。鉴于腔隙梗塞或与CSVD 密切相关，要进一步确认口腔炎症状态和腔隙梗塞在相关性需要用先进的核磁共振技术进行大型的队列研究，来识别时间、口腔健康状态和系统性炎症的生物标志物对CSVD 的影响。

另一项研究在一组缺血性脑卒中患者中发现牙齿脱落对血管性痴呆存在潜在的影响[10]，多个牙齿脱落(≥8 牙齿)是这些患者的血管认知障碍的独立影响因素。2355 名年龄在60 岁或以上的老年人参与了一项具有代表性的大型横断面观察研究[11]。结果显示牙周炎与老年人认知能力下降有关，然而，研究并没有区分痴呆的类型，也缺少脑部MRI 的检查。

韩国的一项研究纳入了483 名未发生脑卒中和痴呆的老年人(50～75 岁)，研究表明牙齿缺失与WMH 的数量和病变大小以及依靠影像学诊断的无症状脑梗塞有关[12]。对混杂因素进行调整后发现，相对于缺牙0～5 颗的受试者，10 颗以上缺牙的无症状脑梗塞和WMH 的OR 值为3.9(95%CI:1.27-5.02，P＜0.001)。值得注意的是，在以往的横断面研究中，无法证实牙周炎与无症状脑梗塞的因果关系。WHM 和无症状脑梗塞通常在血管性痴呆症状出现的前几年发生[13]，但缺乏明确诊断，其造成的轻度的认知障碍在流行病学的研究中也没有被发现。然而这种轻度认知障碍所带来的营养和行为问题，会对口腔卫生和口腔健康产生负面影响，从而导致牙周炎症的发生，因此无法区分牙周炎和无症状脑梗的因果关系。而这一研究的设计规避了这一问题，所纳入的研究对象并未发生痴呆。另一方面，该研究使用缺牙作为牙周炎的标志缺乏特异性，因为缺牙可能由许多其他原因造成(如龋齿、营养不良、牙外伤等)。

1.2 牙周炎与CSVD 相关的生物学机制 已有研究证明，如糖尿病、动脉粥样硬化和阿尔茨海默症的发生与牙周致病菌及其代谢产物引起的炎症作用密切相关。牙周致病菌或通过类似的途径对CSVD 的发生发展产生影响。最近公布的研究数据表明，与安慰剂相比，用中和白介素-1β(interleukin 1β，IL-1β)的人单克隆抗体(canakinumab)针对全身炎症为目标性治疗显著降低了心血管事件的复发率[14]。IL-1β 是一种循环炎症介质，包括牙周炎在内的慢性炎症条件下增加显著[15]。

牙周病原菌感染，可导致牙周组织局部炎症，造成一过性菌血症。细菌进入血液循环并到达脑血管，激活内皮细胞，从而引发脑血管的炎症反应。研究证实，口腔致病菌能穿过血脑屏障(bloodbrainbarrier，BBB)进入脑组织内。有学者在阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)患者的脑脊液和神经元单位中发现了牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis，Pg)和齿垢密螺旋体(Treponema denticola，T.denticola)[16,17]；Pyysalo MJ[18]等在七成的脑动脉瘤的样本中检出口腔常见致病菌的DNA，包括牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis，Pg)、变异链球菌(Streptococcus mutans，S.mutans)、伴放线聚集杆菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans,Aa)，和牙髓卟啉单胞菌(Porphyromonas endodontalis，Pe)。

在CSVD 中，动脉粥样硬化性最为常见。牙周病源菌通过损害内皮细胞，参与动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的形成[19]。Kang 等的研究[20]发现在体外培养的条件下，牙龈卟啉单胞菌可以侵入人冠状动脉内皮细胞和颈动脉内皮细胞中，并能抵抗胞内溶菌酶的作用在细胞中存活。另一项研究发现，人动脉内皮细胞(human artery endothelial cell，HAEC)在受到野生型牙龈卟啉单胞菌的感染后，内皮细胞黏附分子趋化因子以及趋化因子的表达增加[21]。这些成分这些成分促使单核细胞趋化、黏附，吞噬脂质，并最终形成泡沫细胞，启动动脉粥样硬化的进程。

牙周致病菌除了能感染血管内皮细胞直接造成内皮细胞损伤，还可通过产生的炎症介质造成血管内皮间接的损伤。在中到重度牙周炎患者当中，排除了年龄、吸烟、三酰甘油、胆固醇等混杂因素后，牙周附着丧失程度与血C 反应蛋白(C-reactive protein，CRP)呈正相关[22]。慢性牙周炎形成大量促炎介质进入血液循环，从而诱导肝脏中CRP 和纤维蛋白原的产生。作为动脉在粥样硬化发生的一个危险因素，CPR 可以阻碍血管内皮细胞合成一氧化氮，并介导内皮细胞功能障碍，参与脑血管病的进程[22,23]。Mitaki 等[4]研究发现血液CRP 的含量与CSVD 进展正相关，血液CRP 水平较高的受试者的腔隙性梗死和脑微血病变更多见，其深部和脑室旁的WMH 也更严重。肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactorα，TNF-α)是牙周组织炎性微环境中最重要的内源性诱生型促炎因子，研究发现，在牙周炎患者龈沟液中，TNF-α 含量明显升高。并且伴随着牙周炎程度的加重，TNF-α 的含量升高[24]。动物实验表明，TNF-α 可增加血管壁通透性并破坏BBB[25]。推测牙周炎症生成的炎症介质随血液循环到达脑组织中，作用血管于内皮细胞，造成血管内皮细胞功能障碍，加重脑内炎症。血管内皮细胞损伤，细胞间紧密连接破坏可致BBB 通透性升高，血管内的血浆蛋白等成分通过受损伤的内皮漏出进入周围组织间隙，造成血管外组织间隙的炎症。脑内的炎症反应被认为是小动脉硬化性CSVD发病机制之一。

感染人体的牙周致病菌抗原与内源性分子之间的相似性引发的自身免疫有可能是引发内皮细胞损伤并成为导致CSVD 的原因。研究证实，在同时患有牙周炎和动脉粥样硬化的病人的动脉粥样斑块中发现了自身热休克蛋白HSP10 和HSP60 和牙龈卟林单胞菌GroEl 之间的抗体和T 细胞存在交叉反应[26]。另一项研究发现WMH 病变严重程度与抗hsp60 抗体滴度之间也存在显著相关性[27]。抗体高滴度组(39.8ng/ml)患者与正常滴度组的受试者相比(＜39.8ng/ml；P＜0.003)，深部WMH 平均等级均显著升高。

2.龋病与CSVD

Bramanti 等人的研究发现血管性痴呆的患者口内龋齿数量更多[28]。在口腔内现存的500 多种细菌中，变形链球菌有充足的致龋证据，它几乎可以从动脉粥样硬化斑块的所有样本中被检出[29]。在大鼠卒中模型和出血性卒中患者中，变形链球菌会加速卒中的发作。在这种类型的变异链球菌表面可表达胶原结合蛋白。胶原结合蛋白能与胶原纤维结合，使变异链球菌黏附于受损的血管壁表面，抑制胶原纤维与血小板之间的相互作用，从而阻碍血小板的活化并引起脑微出血[30,31]。另一项研究发现细胞表面表达胶原结合蛋白的变形链球菌会增加人脑微出血的风险，且二者关联性很强(OR=14.4)[32]。这些研究结果说明，变形链球菌可能通过阻碍血小板激活的作用参与了脑小血管病的发生。

3.牙髓病根尖周病与CSVD

牙髓卟啉单胞菌常在深龋和牙髓感染和根尖周脓肿中检出。感染根管中的卟啉单胞菌在体外研究中能够侵入血管内皮细胞和平滑肌细胞，从而可能触发内皮功能障碍，进而增加心血管风险[33]。和P.g 感染一样，P.e 感染也能引起血清中炎症介质水平升高[34,35]。P.e 的细胞壁成分脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)是其主要的毒力因子，可引发炎症反应。血清LPS 水平是未来发生心血管病的独立危险因子[36]。然而，目前尚不清楚牙髓病变和根尖周病变是否也会增加脑血管事件的风险。

此外，Tonomura、Ihara 等人最近推出了“脑-口腔-轴”学说，与脑—肠轴学说类似，即口腔微生态与大脑健康状态之间存在复杂联系。该学说认为口腔细菌通过血液循环很容易传播到大脑的基底位置，因此口腔和大脑之间的距离可能成为重要的脑疾病的发病机制[37,38]。

4.结语

动物模型和临床研究的结果似乎提示慢性口腔感染或成为CSVD 和过早认知下降的危险因素。但是，大多数研究受限于已发生脑血管病的患者，口腔疾病的发生可能继发于这些疾病造成的运动障碍和认知功能下降[39]。而在健康受试者中，几乎不存在口腔疾病与CVSD 之间关联性的数据。因此，要明确口腔常见慢性感染性疾病与CSVD 之间的关系，需要大型的队列研究和影像学分析作为证据。还需要阐明炎症状态、内皮细胞功能障碍在CSVD发展中的作用和特定细菌的对CSVD 的致病作用。

脑小血管病造成的认知功能和行动能力下降威胁着老年人的健康。尽管口腔感染性疾病与脑小血管病的关系尚不完全明确，但是多种证据显示口腔疾病不仅影响局部的健康状态，还与全身多种疾病相关。因此，通过防治口腔感染性疾病降低减轻老年人CSVD 发生的风险，对提高老年人认知水平，减轻家庭、社会的护理和医疗负担有积极作用。