徐海燕 陈中磊 张玲 王强力 张凤春

近些年，随着新型药物的不断研发及对非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）其生物学特性的持续研究，临床已将高效低毒的新型药物作为当前的研究重点，尤其针对化疗不耐受者、老年或复发难治性患者，对此类治疗药物的需求迫切[1-3]。来那度胺属于新型免疫调节类药物，该药对血管生成具有较强的抑制功能以及免疫调节能力，能抑制肿瘤血管的生成、诱导肿瘤凋亡及调节免疫微环境[4]。该药较大概率不会引起神经病变，严重不良反应发生较少[5]。可见，来那度胺在治疗淋巴系统疾病及血液肿瘤方面前景广阔。因此，本研究将来那度胺应用至NHL 患者的临床治疗中，探讨该药物对临床疗效与不良反应的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年1 月-2020 年1 月本院收治的NHL 患者40 例。纳入标准：（1）完善各项检查，结合病理诊断确诊为NHL[6]；（2）未治疗过、难治性或复发；（3）参与本研究前30 d 未进行过相关治疗；（4）心、肺、肝、肾等重要脏器、循环系统无障碍。排除标准：（1）存在其他恶性肿瘤，合并多器官衰竭；（2）存在凝血功能障碍；（3）对本研究所涉及治疗药物存在禁忌证；（4）病情进展迅速。依据不同用药方案将患者分为对照组与研究组，每组20 例。所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书，本研究已经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 对照组进行R-CHOP 方案治疗。利妥昔单抗[生产厂家：Roche Pharma（Schweiz）AG，批准文号：国药准字J20170005，规格：500 mg∶50 mL]375 mg/m2，第1 天；环磷酰胺（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H32020857，规格：0.2 g）750 mg/m2，第2 天；长春新碱（生产厂家：鹿邑辅仁肿瘤药品有限公司，批准文号：国药准字H20068151，规格：1 mg）1.4 mg/m2，第2 天；表阿霉素（生产厂家：Antibioticos S.p.A.，批准文号：国药准字X19990296，规格：25 mL∶50 mg）70 mg/m2，第2 天；泼尼松（生产厂家：江西国药有限责任公司，批准文号：国药准字H36022365，规格：2 mL∶10 mg）60 mg/m2，第2～6 天。21 d 为1 个治疗周期，治疗6 个周期。研究组在对照组的基础上加用来那度胺（生产厂家：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H20204026，规格：5 mg）治疗。来那度胺口服10 mg/次，1 次/d，用药14 d 后休息7 d。21 d 为1 个治疗周期，治疗6 个周期。

1.3 观察指标与判定标准 （1）比较两组临床疗效。疗效评价标准参照世界卫生组织规定的评价标准，于患者治疗结束后7～20 d，结合PET-CT、CT、B 超等相关检查进行综合评定，完全缓解（CR）：触摸无淋巴结或者穿刺活检结果阴性，淋巴肿瘤完全消失；部分缓解（PR）：淋巴瘤的两个最大直径乘积缩小幅度在50%以上；稳定（SD）：淋巴瘤的两个最大直径乘积缩小幅度小于50%，或增大幅度在25%以下；进展（PD）：淋巴瘤的两个最大直径乘积增大幅度在25%以上。客观缓解（ORR）=CR+PR。（2）比较两组治疗前后血管内皮生长因子（VEGF）及炎性因子水平，于治疗前后采集5 mL 外周静脉血，静置2 h 后离心分离20 min后提取血清。用ELISA 法检测VEGF、白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）及肿瘤坏死因子（TNF-α）水平，试剂盒均由晶美生物工程有限公司提供，各项操作均严格参照说明书进行。（3）比较两组不良反应发生情况。包括中性粒细胞减少、肝损害、骨髓抑制及感染。

1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0 软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（）表示，组间比较采用t 检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组男11 例，女9 例；年龄44～81 岁，平均（62.5±2.7）岁；肿瘤分型：弥漫大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B small cell lymphoma，DLBCL）13 例，套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）4 例，滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）3 例；Ann Arbor 分期：Ⅰ～Ⅱ期4 例，Ⅲ期10 例，Ⅳ期6 例，其中2 例侵犯骨髓。研究组男12 例，女8 例；年龄42～80岁，平均（62.8±2.4）岁；肿瘤分型：DLBCL 12 例，MCL 4 例，FL 4 例；Ann Arbor 分期：Ⅰ～Ⅱ期6 例，Ⅲ期9 例，Ⅳ期5 例，其中4 例侵犯骨髓。两组性别、年龄与肿瘤分型等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较 研究组ORR 高于对照组，差异有统计学意义（χ2=3.956，P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较 例（%）

2.3 两组治疗前后VEGF 与炎性因子水平比较 治疗前，两组VEGF、IL-6、TNF-α 及IL-10 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，研究组VEGF、IL-6 及TNF-α 水平均低于对照组，而IL-10 水平高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.4 两组不良反应发生情况比较 研究组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.286，P＜0.05），见表3。

表2 两组治疗前后VEGF与炎性因子水平比较（）

表2 两组治疗前后VEGF与炎性因子水平比较（）

表3 两组不良反应发生情况比较 例（%）

3 讨论

来那度胺属于二代免疫调节剂，是沙利度胺衍生物，肿瘤患者应用后可发挥杀伤肿瘤、调节免疫功能的作用，已被应用至各类恶性肿瘤及血液系统的临床治疗中[11]。近些年相关研究表明，来那度胺在非霍奇金淋巴瘤的治疗中所表现的突出效果备受临床关注[12]。

通过对来那度胺的药物作用机制进行分析发现，该药具有显著的抵抗肿瘤血管生成的作用，血管生成和肿瘤细胞的形成、发展存在着密切关联[13]。相关研究表明，来那度胺不但能抑制VEGF 的生成，还能抑制其受体生成过程[14-15]。来那度胺能使VEGF、IL-6 的表达水平降低，还能对PI3K-Akt 途径的激活过程、组织细胞迁徙、血管生成进行阻断，从而发挥强效的抗肿瘤血管生成作用[16]。

在免疫调节方面，来那度胺可对原始T 细胞的增殖发挥促进作用，还能使T 细胞的免疫调节功能增强[17]。同时能诱导CD28（T 淋巴细胞表面的共刺激分子，可促进T 细胞活化）磷酸化，刺激Th1细胞大量分泌IL-2 和干扰素。此外，来那度胺能使NK 细胞活化，增加其数量，进而增强细胞毒作用，使免疫调节功能增强。该药还能减少炎性细胞如IL-6、TNF-α 等因子的生成，增强外周细胞分泌抗炎因子IL-10 的能力。相关研究资料表明，IL-6 可抑制肿瘤细胞死亡、刺激瘤细胞增殖[18]。来那度胺其抑制IL-6 分泌的作用，可使肿瘤细胞凋亡，从而发挥间接抗肿瘤的作用。在直接抗肿瘤方面，来那度胺能对肿瘤细胞的增生进行直接抑制，还能诱导异常细胞进行分解。研究显示，来那度胺能抑制淋巴瘤细胞的生长，使瘤细胞周期停止，还能促使诱导凋亡因子介导的细胞凋亡，增强天门冬氨酸酶的活性，使瘤细胞失活，发挥直接抗肿瘤的效果[19-20]。本研究中，研究组ORR 高于对照组（P＜0.05）。治疗后，研究组VEGF、IL-6 与TNF-α 水平均低于对照组，而IL-10 水平高于对照组（P＜0.05），均与上述相关研究相符。

R-CHOP 治疗方案所引发的不良反应多为肝损害、骨髓抑制、外周神经损害、感染、胃肠功能损害等，而来那度胺主要引起的不良反应为中性粒细胞减少、胃肠功能损害等。本研究中，研究组不良反应发生率低于对照组（P＜0.05）。表明来那度胺安全性较高，不会使不良反应增加，较为安全。

综上所述，来那度胺可有效提升NHL 患者的临床疗效，降低VEGF 水平，抑制炎性反应，且药物不良反应率低，值得临床推广。