陆皓 高佳音 霍利婷 王路遥 岳欣 李佩玲

外阴硬化性苔藓(vulvar lichen sclerosus，VLS)可见于任何年龄段女性，其流行病学有两个峰值：青春期前幼女和绝经后妇女，但以绝经后妇女最常见[1]。其病因不明，可能与多种因素有关，如感染、自身免疫、性激素缺乏、基因遗传、药物食物及局部因素等[2]。最常见的症状为外阴瘙痒、烧灼感，晚期可造成外阴瘢痕挛缩、阴道口狭窄等，导致性交及排尿困难，严重影响患者的生活质量。尽管VLS不是癌前病变，但其与外阴癌的风险增加有关。目前VLS的临床治疗主要包括局部应用糖皮质激素，外阴聚焦超声治疗以及手术治疗。长期外用糖皮质激素易引起局部刺激、毛细血管扩张、激素性皮炎以及皮肤萎缩，且疗程长、易复发；外阴聚焦超声需要局部麻醉，操作复杂，易引起局部充血、水肿、皮肤溃疡，存在感染风险等不良反应，患者依从性差；而手术对于VLS患者来说创伤大不仅无法保持外阴外观，且费用昂贵易复发，因此安全有效的物理疗法成为治疗VLS的新趋势。近年来随着光动力治疗(photodynamic therapy，PDT)的不断更新与发展，临床对PDT在VLS治疗中的认识和研究也在不断精进，现将PDT在VLS临床治疗中的现状及进展综述如下。

一、PDT的基本原理

PDT是一种特殊的治疗方法，是光敏剂、光源、氧分子、病变组织之间相互作用的结果。光敏剂选择性的浓集于病变组织细胞，在特定波长的光源照射下，光敏剂吸收光子的能量跃迁到激发态，激发态的光敏剂可以发生一系列光动力反应：(1)直接与细胞膜或生物大分子发生反应以及产生氧自由基(Ⅰ型反应)；(2)直接将能量传递给氧分子，形成单态氧(Ⅱ型反应)。其杀伤病变细胞主要有以下四种机制：(1)形成的氧自由基攻击病变组织的细胞膜、细胞器等使之氧化损伤，当损伤累积达阈值，细胞发生死亡；(2)损伤相关血管，影响局部组织血供，使病变组织缺血坏死；(3)激活机体自身免疫系统；(4)启动细胞凋亡基因，引起细胞凋亡；四种机制相互作用、相互影响[3-7]。

二、光敏剂

目前临床上通常采用5-氨基酮戊酸(5-Aminolevulinic Acid，5-ALA)凝胶封包VLS皮肤病变组织，其组织渗透性强，对深层组织的病变疗效确切，局部应用不良反应少。5-ALA是人体中血红素合成的中间产物，通过血红素生物合成途径生成高效光敏物质——原卟啉，正常组织细胞中原卟啉在亚铁螯合酶的作用下与铁结合生成血红素，只有极少量原卟啉潴留，而在病变组织细胞中该酶活性低，使得5-ALA生成的大量原卟啉无法转变成血红素而在病变细胞中蓄积[8]。由此外源性5-ALA在病变细胞中内源生成原卟啉光敏剂成为进行光敏诊断和光动力治疗的基础。5-ALA属于第2代光敏剂，能在多种细胞中诱导原卟啉的产生，与第1代相比具有靶向性强，细胞选择性好，水溶性高，细胞代谢快，无细胞毒性等优点；虽然仍有一定皮肤光毒性，但比第1代有了很大进步，而且局部应用时更小。

三、光源

通常根据光敏剂吸收峰值选择相应波长的光源，5-ALA的吸收峰主要在500～635 nm波段，因此临床上PDT的常用有效光源主要为红光(635 nm)。

1.红光：是目前临床上PDT治疗VLS最常用的光源，除了其接近5-ALA吸收峰，穿透力较强，能到达皮肤真皮层外，红光还可以刺激成纤维细胞增殖、促进Ⅰ型胶原蛋白的产生，也具有一定的热效应，可影响痛阈，同时还抑制机体产生炎性因子，增强白细胞吞噬能力，具有抗炎、镇痛、延缓皮肤光老化的作用[9-10]。红光除了能激发光敏剂以外，还可以通过细胞线粒体上的细胞色素C氧化酶被吸收，细胞色素C氧化酶含有两个血红蛋白亚基的亚铁原卟啉结构，能有效地吸收红光，并与细胞内线粒体的吸收谱发生共振，干扰皮下组织细胞线粒体内呼吸链，使细胞内钙离子、三磷酸腺苷增多，由此产生高效的光生物化学反应[11-12]。

2. 绿光：目前临床上主要将绿光(550 nm)应用于深度烧伤的辅助治疗，具有抗炎和促进修复的作用，然而绿光的具体作用机制尚未明确，有学者提出绿光可能有一定的镇痛效果[12]。Catão等利用550 nm波长的绿光照射小鼠烧伤模型，发现其烧伤皮损处的炎症细胞数量较对照组显著减少，组织学研究显示绿光能减少花生四烯酸转化为前列腺素，抑制细胞环加氧酶-2的表达，在细胞膜的脂质双层上传递能量，通过脂质极化旋转朝向光源，可以刺激成纤维细胞增加mRNA的转录，促进I型前胶原蛋白的产生[13-17]。近年来有研究表明绿光PDT治疗VLS，可明显缓解患者症状，且相对于红光，治疗引起的副作用(如局部疼痛、光敏性皮炎、局部水肿等)较轻，患者依从性好。VLS主要累及表皮-真皮交界处，学者推测，虽然绿光激发5-ALA的效力是红光的40倍，但与红光穿透力强能到达较深的组织层相比，绿光的浅穿透力使得其在治疗VLS期间不会刺激真皮层神经纤维从而避免局部光敏性皮炎、灼痛、水肿[18]。

四、PDT在VLS治疗中的临床应用

近年来随着PDT的不断更新与发展，临床对PDT在VLS治疗中的认识和研究也在不断精进。

1. 红光PDT在 VLS临床治疗中的应用：最早有关PDT用于VLS治疗的报道是Hillemanns[19]用5-ALA治疗了12例VLS患者，其中10例患者的症状得到了良好的控制。Maz′dziarz[20]等用波长635 nm的5% 5-ALA作为光敏剂治疗了102名VLS患者，每次照射10分钟，每周1次，10次为1疗程，治疗期间无患者因不良反应而中断治疗。治疗结束3个月后对患者进行随访有效率达87.25%，皮下瘀斑和血管扩张缓解率78.95%，糜烂和皲裂缓解率70.97%，在51.61%的病例中观察到角化过度的苔藓样病灶减轻，37.36%的患者外阴病灶缩小，且治疗后对患者进行了为期12个月的随访，未发现复发。Lan[21]报道了用波长(635±15)nm激发10% 5-ALA治疗10例常规治疗失败的VLS患者，9例患者症状完全缓解，1例患者症状减轻，总有效率达100%，治疗期间均未出现严重不良反应，且经过6个月随访后无患者复发。Olejek[22]用10% 5-ALA治疗了100例VLS患者，治疗后缓解率达92%。PDT作为一种非侵入性物理治疗方式，在治疗VLS中，具有疗效确切、不良反应少、不易复发等优点，有望成为VLS治疗的新方向。

2. 绿光PDT在 VLS临床治疗中的应用：Osiecka等[18]选取了11例VLS患者，20% 5-ALA联合绿光光源(540±15)nm照射外阴病变部位，每2周1次，3次为1疗程。在治疗前、治疗后2、4、6个月分别对患者的症状进行系统的评分。随访中所有患者的症状均不同程度的得到改善，患者皮损减轻，瘙痒消退，治疗中疼痛较轻可以耐受，期间无患者因局部光敏性皮炎、疼痛、水肿等不良反应而中断治疗。其中5位治疗前有局部糜烂的患者在治疗后2个月随访时，糜烂均消失。该研究表明，绿光PDT可能是VLS治疗的一种新方法，但临床上真正将绿光用于PDT治疗VLS的，国内外研究尚不多，仍需大样本前瞻性研究。

3.PDT与局部应用糖皮质激素疗效对比：有学者对PDT与局部应用糖皮质激素治疗VLS的疗效进行了临床对比研究，选取了60例VLS患者随机分为两组，PDT治疗组采用20% 5-ALA-PDT(633±10)nm治疗 6次，治疗间隔为 2～3周；对照组局部涂抹卤米松乳膏，第1月2次/天，第2～3月1次/天，第4～6月2次/周。治疗结束后随访6个月比较临床疗效，并观察治疗前后白斑范围及病理检查变化。结果显示PDT治疗组总有效率达96.67%，对照组为73.33%，治疗组PDT治疗前后白斑范围对比差异有统计学意义，治疗后病理检查结果显示表皮及真皮层组织结构均恢复正常。治疗过程中，除疼痛以外无其他不良反应，经过1年的随访观察PDT治疗组无患者复发[23]。陈访梅等人[24]将46例VLS患者随机分为两组，PDT治疗组和对照组分别采用20% 5-ALA-PDT(635nm)治疗和氯米松外用乳膏进行创面涂抹，PDT治疗组总有效率为100.0%，对照组总有效率56.5%，对PDT治疗组患者进行了6个月～2年不等的随访，并未发现复发病例。随后Shi[25]等对10% 5-ALA-PDT及0.05%氯倍他索治疗VLS的疗效进行了研究对比，结果显示PDT治疗的有效率达70%，而氯倍他索的有效率仅为35%，且随访中PDT治疗后的患者仅1例复发，而氯倍他索治疗后的患者全部复发。以上研究表明与目前临床常用治疗方法(肾上腺皮质激素类药)相比，PDT的治疗效果确切，无严重不良反应，治疗后复发率低，可作为治疗VLS的新方法。

五、PDT治疗VLS的适应症及禁忌症

1.适应症：治疗前应行组织活检，病理证实符合VLS，且排除外阴不典型增生及外阴癌；反复应用药物或物理治疗无效，或无法缓解症状的患者；不能耐受局部药物或物理治疗不良反应的患者；局部药物或物理治疗后复发的病例。

2.禁忌症：对635 nm左右波长范围的皮肤光过敏患者；卟啉症或已知对卟啉过敏者；已知对5-ALA过敏的患者；孕妇及哺乳期妇女；服用光敏性药物者；光敏性疾病患者，如SLE、慢性光敏性皮炎等。

六、PDT在VLS治疗中的优势与不足

PDT对正常组织损伤小，能维持外阴正常形态，不仅针对可见病灶，也可以对病变周围进行处理，杀死潜在病灶。总的来说,PDT治疗VLS还是一种新兴的治疗方法，具有适用范围广泛，选择性高，不良反应小，疗效确切等优点。PDT的主要不良反应包括照射及照射后短时间内局部出现红斑、肿胀、烧灼感，通常与光敏剂浓度及光照强度相关，一般给予冰敷可迅速缓解、消退，此外治疗后24小时内应避光，对于有光过敏史、卟啉和光敏剂过敏者、妊娠和哺乳期禁忌。由于光源穿透力有限，且受外阴独特解剖结构的影响，使得光照不均从而影响疗效。目前PDT在VLS治疗中尚未得到广泛应用，虽然许多研究显示出PDT对VLS的疗效令人满意，但各个机构所采用的光敏剂和实施方法不尽相同，现有的临床研究中缺乏大样本前瞻性随机对照实验，因此PDT对VLS的准确疗效及远期疗效还无法确定，虽然PDT治疗后病灶局部皮肤弹性、颜色、质地有所改善，但无法恢复已萎缩融合的外阴组织结构，且光敏剂的浓度、治疗频次、对于青春期前幼女是否适用等仍需进一步研究。

七、小结与展望

VLS以顽固性外阴瘙痒、烧灼感为主要症状，会引起一系列并发症，如外阴瘢痕形成、阴道口、尿道外口狭窄等，导致性交及排尿困难，严重影响患者的生活质量，且与外阴癌的风险增加有关。既往的主要治疗方法为长期局部外用糖皮质激素或手术，前者治疗效果不佳，长期应用可能引起皮肤萎缩变薄、毛细血管扩张、毛囊炎、接触性皮炎，感染等副作用；后者无法保持外阴的基本外观结构且复发率高。PDT以其安全、有效、副作用少，在VLS治疗中有广阔的前景，随着新型光敏剂的研发、光照策略和设备的改进，PDT在VLS治疗中的应用将会更加普及 。