李春丽 董巧云 侯 丽 伊生勇 尚翠萍 谢 欢

肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是一种恶性肿瘤，多由慢性乙型肝炎引起，手术切除是HCC最常用的治疗方式，早期HCC行手术切除后5年生存率可达60%以上，但其复发率高达70%，因此需要对术后复发性HCC的治疗加以重视。对于复发性HCC的治疗，临床多采用二次切除手术，但其术后有肝功能衰竭的风险，且二次手术难度明显增加，限制其临床应用。经皮射频消融(radiofrequency ablation，RFA)已广泛应用于临床肝脏肿瘤的治疗，随着穿刺治疗技术的精进和消融设备的改良，其逐步突破消融范围不足的局限性，用于术后复发性HCC的治疗，尤其是无法耐受二次手术或二次手术风险较大的患者。RFA治疗术后复发性HCC的5年生存率在40%以上，其安全性相比于二次手术更高[1]。本研究回顾性探讨复发性HCC采用二次切除手术及RFA治疗的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年2月至2012年2月巴彦淖尔市医院接收的68例复发性HCC患者，所有患者按照首次复发后采取的治疗措施分为消融组和二次手术组，每组34例。消融组中女性16例，男性18例；年龄26～81岁，平均年龄(56.8±6.3)岁；复发肿瘤数量中单发24例，多发10例(1～5枚)，平均数量(1.7±0.3)枚；直径1.0～8.0 cm，平均直径(2.8±0.4)cm；初发肿瘤包膜情况中完整18例，不完整16例；术后复发间隔时间，其中≤12个月8例，＞12个月26例。二次手术组中女性15例，男性19例；年龄25～80岁，平均年龄(56.5±6.8)岁；复发肿瘤数量中单发25例，多发9例(1～4枚)，平均数量(1.6±0.5)枚，直径1.0～7.0 cm，平均直径(2.6±0.6)cm；初发肿瘤包膜情况中完整19例，不完整15例；术后复发间隔时间，其中≤12个月9例，＞12个月25例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究均经医院伦理委员会批准，患者均知情同意。

1.2 纳入与排除标准

(1)纳入标准:①术后病理确诊为肝细胞癌，首次治疗为切除手术；②良好的心脏、肺和肾脏功能；③无门静脉侵犯；④无黄疸，无腹水或广泛肝外转移。

(2)排除标准:①患有严重的心脏、肺和肾脏疾病；②严重骨髓抑制；③侵犯门静脉主干。

1.3 仪器设备

采用Valleylab Tyco Cool-Tip型射频系统(美国Valleylab公司)。

1.4 治疗方法

(1)消融组:采用Valleylab Tyco Cool-Tip射频系统进行射频治疗，结合术前计算机断层扫描、核磁共振成像资料进行超声定位，选择穿刺点，切口为5 mm，在超声引导下于肿瘤最大截面的中央部位用RFA针穿刺，直径＞2 cm使用射频天线2根并置于瘤体内，直径≤2 cm肿瘤使用射频天线1根。根据肿瘤直径、位置对治疗时间进行设定。开启射频仪器，选取自动模式。治疗过程为多点位分层消融。B超下见强回声完全覆盖瘤体后停止作用，将射频电极缓慢拔出至肝包膜，热凝针道5～10 s，将射频电极拔出。

(2)二次手术组:二次切除手术患者均予以全麻，患者取平卧位，手术皮肤常规消毒。解剖性肝切除:左半肝肿瘤切除时，采用双侧肋缘下“人”字形切口，患者取平卧位，右半肝肿瘤切除时应用右侧肋缘下切口，切开皮肤，切口长约20～30 cm，沿切口逐层进腹。探查肝脏及周围相关解剖脏器，结合术中B超及术前影像学资料确定肿瘤个数、大小及其与周围血管的关系。游离切断肝结肠韧带、右三角韧带、肝肾韧带及右冠状韧带，游离切断部分镰状韧带、肝圆韧带、左冠状韧带及左三角韧带，充分游离肝脏。根据肿瘤特征采用第一肝门阻断法进行肝血流阻断，或采用选择性半肝血流阻断法。行解剖性肝切术者将肿瘤所在的肝段或肝叶完整切除。行肿瘤局部切除术者，沿肿瘤边界距肿瘤＞1 cm处将肝包膜、浅层肝实质切开，由浅至深分离、离断及结扎所遇管道。对于包膜完整且直径≤5 cm的肿瘤，需保证切缘距肿瘤边缘＞0.5 cm；对于包膜不完整或无包膜的直径≤5 cm的肿瘤患者，需保证切缘距肿瘤边缘＞1.0 cm；对于直径＞5 cm的肿瘤，需将肿瘤完整切除。肿瘤切除后留置腹腔单腔引流管，查无活动性出血，逐层关腹。

(3)随访:通过电话和患者定期门诊复查进行随访，1年内患者需每2个月来院复查肝功和测定甲胎蛋白含量，同时行肝脏MRI或增强CT扫描检查；1～3年内每3个月来院进行复查；3年以上要求每4个月进行复查；所有患者均获临床随访，随访截止日期2018年2月，随访时间为5年，二次手术组中位随访时间53个月(0～60个月)，消融组中位随访时间52个月(3～60个月)，两组随访时间比较差异无统计学意义。

1.5 观察与评价指标

(1)观察指标:观察两组术后住院时间、严重并发症发生率(包括大量腹腔积液、肝脓肿、梗阻性黄疸及出血等)、复发率、局部肿瘤进展(原治疗灶相连处出现新病灶)、总体生存时间(治疗日期至随访截止日期)和术后1年无瘤生存率。

(2)局部疗效评价[2]:二次手术切除以术后病理残留肿瘤分级评价，分为R0、R1、R23个等级，其中以R0为技术成功。RFA治疗术后4～6周复查增强CT:①完全消融，肿瘤区域无动脉期增强；②局部残余，肿瘤区域出现静脉期减退和动脉强化的表现[3]。局部残余患者接受二次RFA治疗，所有完成治疗后达到完全消融为技术成功。

1.6 统计学方法

采用SPSS22.0软件分析及处理数据，以百分比(%)表示计数资料，组间比较以卡方检验，以表示计量资料，当两组数据均呈正态且方差齐性时采用t检验，采用Cox多因素回归模型进行预后因素分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较

二次手术组34例患者共切除50枚肿瘤，其中接受解剖性肝切除术者5例，肿瘤局部切除29例。术中失血量50～2200 ml，平均失血量(371.0±25.61)ml，住院天数3～9 d，平均时间(5.5±1.5)d；消融组34例患者共治疗48枚肿瘤，住院3～18 d，平均时间(5.5±1.5)d。消融组患者住院时间显著短于二次手术组，其差异有统计学意义(t=14.354，P＜0.05)，两组总体生存时间比较差异无统计学意义(t=0.414，P＞0.05)，见表1。

表1 两组复发性HCC患者住院时间及总体生存时间比较(d，±s)

表1 两组复发性HCC患者住院时间及总体生存时间比较(d，±s)

二次手术组34例患者术后切缘病理检查皆达R0切除，1例术后2周内出现肝衰而死亡，技术成功率为97.1%(33/34)。RFA组患者肿瘤首次RFA治疗后达到完全消融32例，局部残留的2例患者经二次RFA达完全消融，技术成功率为100%(34/34)，两组技术成功率比较差异无统计学意义。

2.2 两组并发症发生率及复发率比较

消融组并发症发生率较二次切除组显著要低(x2=4.66，P＜0.05)，但其术后1年局部肿瘤进展率高于二次切除组(x2=4.836，P＜0.05)，截止随访结束，两组患者复发率比较无明显差异(x2=1.878，P＞0.05)，见表2。

2.3 两组总体生存率和无瘤生存率比较

随访患者时间最短8个月，最长63个月，在此期间，RFA组失访4例，二次手术组失访5例。二次手术组术后平均总体生存时间为33个月，1年、3年和5年总体生存率分别为94.12%，38.24%和11.76%；RFA组术后平均总体生存时间为27个月，1年、3年和5年总体生存率分别为91.18%，35.29%和8.82%，两组总体生存率比较，差异无统计学意义(x2=3.163，P=0.075)。二次手术术后平均无瘤生存时间为33个月，1年、3年无瘤生存率分别为85.29%，35.29%；RFA组术后平均无瘤生存时间为23.55个月，1年、3年无瘤生存率分别为76.47%，14.71%，二次手术组无瘤生存率较RFA组高，两组无瘤生存率比较，差异有统计学意义(x2=8.779，P=0.003)，二次手术组术后无瘤生存率较RFA组高。总体生存率曲线和无瘤生存率曲线见图1。

图1 两组复发性HCC患者总体生存率及无瘤生存率比较生存曲线图

2.4 两组总体生存率和无瘤生存率预后影响因素分析

(1)二次手术组:复发肿瘤直径(≤3 cm、3～5 cm、＞5 cm)(95CI:1.122～1.945，P=0.005)、复发距首次手术时间间隔(早期、晚期)(95%CI:1.119～1.942，P=0.004)、复发包膜完整性(完整、不完整)(95%CI:1.132～2.435，P=0.008)以及术后局部肿瘤进展(有、无)(95%CI:1.936～6.263，P=0.000)是总体生存率的影响因素；而初发肿瘤包膜完整性(95%CI:1.085～2.154，P=0.014)以及术后复发时间间隔(95%CI:1.061～2.513，P=0.023)、复发肿瘤直径(95%CI:1.140～1.802，P=0.001)、复发包膜完整性(95%CI:1.036～2.029，P=0.025)是无瘤生存率的影响因素。

表2 两组复发性HCC患者并发症发生率及复发率等比较

(2)消融组:术后局部肿瘤进展(95%C I:3.732～12.075，P=0.000)、复发距首次手术时间间隔(95%CI:1.156～3.526，P=0.007)是总体生存率的影响因素；而肝硬化表现(95%CI:1.045～2.951，P=0.028)、复发肿瘤直径(95%CI:1.128～2.554，P=0.009)是无瘤生存率的影响因素。

3 讨论

HCC手术切除是临床治疗的“金标准”，但术后复发率高达70%，因此，对术后复发性HCC的治疗越来越受到临床的关注。部分HCC患者肝内复发范围广泛，甚至出现肝外转移，这部分患者生存期短，已进入病程终末期，根治性治疗一般难以将肿瘤完全移除或灭活，因此不予以推荐[4-5]。对肿瘤进展仅局限于肝脏且直径和数量可完全消融或完整切除者，采用RFA和二次手术治疗有利于改善长期预后。

剩余肝脏储备功能和剩余肝体积是权衡治疗方式的一项重要指标。肝脏体积在首次手术后不同程度减少，术后代偿性增生使肝脏储备功能不足得以弥补，但多数患者由于肝炎后肝硬化，术后代称性增生不足，二次治疗后因肝脏储备功能或肝脏体积不足导致的肝功能衰竭等可能性增加[6-8]。因此，二次切除术前应对肝功能储备进行评价并测算剩余肝体积，以避免肝功衰竭的发生，但术中术者的切除手法往往不能完全达到预估值，从而导致肝衰的风险仍存在。此外，二次手术切除可使患者的生存时间有效延长，但由于首次手术后可出现腹腔内粘连，导致二次手术难度明显增加。经皮RFA治疗复发性HCC具有特殊优势[9-10]:①RFA不会明显减少剩余肝体积，几乎可避免因肝体积不足导致肝功衰竭的发生；②RFA创伤较小，对于已患基础疾病且难以耐受常规全麻、高龄的患者，RFA是唯一治愈肿瘤的方式；③RFA的安全性高，术后较少发生严重并发症。但RFA也存在一定的局限性，即消融范围难以将肿瘤完全覆盖，且其操作过程依赖于影像学引导，并且实体肿瘤具有三维立体结构，而超声影像仅反映肿瘤的某个层面，治疗较大肿瘤时即使采用多根天线，亦难以达到足够的消融体积将肿瘤完全覆盖[11]。

两种治疗方式各有优势和缺陷，本研究中通过临床资料的回顾性分析，对其有效性及安全性进行综合对比其结果显示，消融组严重并发症发生率较二次手术组显著要低，可见RFA的安全性较二次手术高；两组技术成功率、复发率比较无明显差异性，但消融组术后局部肿瘤进展率较二次手术组显著要高，可能的原因是肿瘤周围的微小子灶和微血管侵犯在术前影像学检查中未清晰显示，消融范围未覆盖癌旁风险区域所致，同时肿瘤直径也是影响肿瘤进展率的重要因素，肿瘤直径越大，周围出现微血管侵犯和子灶的可能性越大，RFA越难以覆盖癌旁的风险区域，因此对于肿瘤直径＞5 cm时，RFA即使采用多根天线，多个位点同时作用亦难以达到足够的消融体积覆盖肿瘤，因此无法达到完全消融，治疗时应首选二次手术[12]。两组术后总体生存时间比较无明显差异，原因在于经皮RFA使肿瘤达到完全消融，使其灭瘤效果与手术相当，因此二者生存时间相似。但在无瘤生存率上，二次手术组高于消融组，原因在于消融范围不能将癌周围血管侵犯和微小子灶完全灭活，发生微血管侵犯的患者可迅速出现远处的血性转移和局部肿瘤进展。二次手术组复发肿瘤直径、复发距首次手术时间间隔、复发包膜完整性、术后局部肿瘤进展是总体生存率的影响因素；而初发肿瘤包膜完整性以及术后复发时间间隔、复发肿瘤直径以及复发包膜完整性是无瘤生存率的影响因素。而在消融组，术后局部肿瘤进展、复发距首次手术时间间隔是总体生存率的影响因素；而肝硬化表现、复发肿瘤直径是无瘤生存率的影响因素。RFA和二次切除手术均是复发性HCC的有效治疗方式，与后者比较，前者安全性更高，总体生存时间相当，但对于直径较大的复发性HCC，术后局部肿瘤进展率高，应选择二次手术作为首选治疗。