陈 行，于传鑫

(复旦大学附属妇产科医院妇科，上海 200011)

子宫腺肌症(adenomyosis，AM)为妇科常见疑难病，以月经过多、子宫体积增大、痛经等为主要特征，临床根治方法为全子宫切除术，疗效确切，但对于年轻、不愿切除子宫者，控制临床症状需长期进行药物治疗[1-2]。目前，左炔诺孕酮宫内节育系统为临床治疗AM的常用方法，通过于子宫内定时释放左炔诺孕酮，作用于子宫内膜，减轻子宫内膜对雌二醇的反应，进而抑制子宫内膜增生，通过持续、持久治疗，达到降低子宫内膜厚度、缩小子宫体积、改善痛经，减少出血量的效果[3-4]。但一些患者采用左炔诺孕酮宫内节育系统后存在脱落、点滴出血等不良反应。近年来有多项研究指出，小剂量米非司酮有助于促进AM患者症状改善[5-6]。此外，地屈孕酮片作为临床常用孕激素类药物，在改善痛经、月经紊乱等症状方面，具有良好效果。基于此，本研究选取我院60例AM患者，分组探究采用小剂量米非司酮联合地屈孕酮片序贯治疗的临床效果。报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取2014年6月至2017年6月上海市复旦大学附属妇产科医院60例门诊AM患者，随机数字表法分为对照组和研究组，各30例，两组一般资料(体质量、病程、既往分娩情况及年龄)对比无显著差异(P>0.05)，见表1。本研究经我院伦理委员会审批通过。

表1 一般资料比较Table 1 Comparison of general information

1.2选例标准

1.2.1纳入标准

均经妇科盆腔超声诊断为AM；均伴有痛经、月经紊乱、子宫体积增大等；对本研究药物无禁忌；认知功能良好，无沟通交流障碍；患者知晓本研究，已签署同意书。

1.2.2排除标准

子宫内膜活检或诊刮排除子宫内膜病变；内分泌系统及免疫系统疾病患者；合并其他影响本研究妇科疾病者；严重肝肾功能障碍者；不能配合完成研究者。

1.3研究方法

1.3.1对照组

采用左炔诺孕酮宫内节育系统(生产企业：Bayer Oy，批准文号H20140370)治疗，月经期第3～5 d置入宫腔。

1.3.2研究组

采用左炔诺孕酮宫内节育系统+小剂量米非司酮(北京法莫斯达制药科技有限公司，国药准字H20143063)联合地屈孕酮片(生产厂家：Abbott Biologicals B.V.，进口药品注册标准JX20130024)序贯治疗。具体方法为：左炔诺孕酮宫内节育系统用法同对照组，米非司酮口服，10 mg/d，连续口服5个月，第6个月开始服用地屈孕酮片，10 mg，2次/d，连续20天。停药后等待撤退性出血，复查超声，开始下一个周期小剂量米非司酮联合地屈孕酮片序贯治疗。

1.3.3血清指标检测

分别抽取治疗前、治疗1个序贯周期后静脉血5mL，以3 000 r/min转速处理10 min后留取血清，置于-80℃冷藏室内待检。采用酶联免疫吸附法测定血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)、糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平，相关试剂盒均购自美国Bio-RAD公司。

1.4观察指标

(1)两组治疗效果。①显效：痛经症状基本消失，子宫体积恢复正常，或缩小20%～40%；②有效：痛经症状明显减轻，但未消失，子宫体积缩小<20%；③无效：未达以上标准。总有效率为显效率与有效率之和。(2)两组治疗前、治疗1个序贯周期后血清性激素指标，包括血清FSH、LH、E2水平。(3)两组治疗前、治疗1个序贯周期后血清CA125、VEGF水平。(4)两组治疗前、治疗1个序贯周期后子宫情况，包括子宫内膜厚度、子宫体积，经阴道B超检查测定。(5)两组治疗前、治疗1个序贯周期后月经情况，包括月经量、痛经程度，采用口述评分法(verbal rating scale，VRS)评估痛经程度，分值0～4分，分值越高痛经程度越重。(6)两组不良反应发生情况。

1.5统计学方法

2结果

2.1疗效比较

研究组治疗总有效率(93.33%)与对照组(83.33%)对比差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组疗效对比[n(%)]Table 2 Comparison between the two groups [n(%)]

2.2血清性激素指标

治疗前，研究组血清FSH、LH、E2水平与对照组对比无显著差异(P>0.05)；治疗1个序贯周期后，两组血清FSH、LH水平对比无显著差异(P>0.05)，研究组血清E2水平较对照组高(t=4.073，P<0.01)，见表3。

表3 两组血清性激素指标对比Table 3 Comparison of serum sex hormone indexes between the two groups

注：与同组治疗前对比，*P<0.05。

2.3血清CA125、VEGF水平

治疗前，研究组血清CA125、VEGF水平与对照组对比无显著差异(P>0.05)；治疗1个序贯周期后，研究组血清CA125、VEGF水平均较对照组低(t1=2.291，t2=5.106，均P<0.05)，见表4。

表4 两组血清CA125、VEGF水平对比Table 4 Comparison of serum CA125 and VEGF levels between the two groups

注：与同组治疗前对比，*P<0.05。

2.4子宫及月经情况

治疗前，研究组子宫内膜厚度、子宫体积、月经量、痛经程度值与对照组对比无显著差异(P>0.05)；治疗1个序贯周期后，研究组子宫内膜厚度、子宫体积、月经量、痛经程度值均较对照组低(t1=7.156，t2=5.584，t3=4.477，t4=4.060，均P<0.01)，见表5。

2.5不良反应

研究组不良反应总发生率(43.33%)低于对照组(80.00%)(χ2=8.531，P<0.01)，见表6。

表5 两组子宫及月经情况对比Table 5 Comparison of uterus and menstruation between the two groups

注：与同组治疗前对比，*P<0.05。

表6 两组不良反应发生率对比 [n(%)]Table 6 Comparison of adverse reactions between the two groups [n(%)]

3讨论

3.1 AM治疗现状

AM指子宫内膜腺体、间质侵入子宫肌层形成弥漫或局限性的病变，手术切除为其最有效治疗措施，但随着患者个体需求不同，年轻的AM患者不愿进行手术切除治疗[7-8]。左炔诺孕酮宫内节育系统为保守治疗的一种，将其置入子宫内可稳定释放低剂量左炔诺孕酮，通过抑制雌激素受体合成拮抗子宫内膜增生，已成为临床治疗AM患者的一线治疗方案[9-10]。但不规则出血、意外脱落等不良反应干扰治疗持续进行。

3.2小剂量米非司酮联合地屈孕酮片序贯治疗的临床效果

本研究将小剂量米非司酮联合地屈孕酮片序贯治疗应用于部分AM患者，结果显示，两组治疗效果良好，研究组治疗总有效率与对照组无明显差异，且治疗1个序贯周期后，研究组子宫内膜厚度、子宫体积、月经量、痛经程度值均低于对照组。结果提示小剂量米非司酮联合地屈孕酮片序贯治疗能显著缩小AM患者子宫体积，降低子宫内膜厚度，进而改善月经情况，治疗效果良好。米非司酮治疗子宫腺肌症的机理有待深入的基础研究。刘玉红[11]研究指出，小剂量米非司酮作为一种孕激素受体拮抗剂，在AM治疗中可发挥以下作用：①抵抗受精卵着床，促进宫颈成熟，诱导月经；②与子宫内膜孕酮受体竞争，阻断孕酮作用，降低雌激素作用，诱发闭经；③促进宫颈软化、扩张；④降低孕激素水平，抑制排卵。而地屈孕酮片口服后被迅速吸收，可使子宫内膜进入完全的分泌相，从而可防止由长期雌激素作用引起的子宫内膜增生，控制子宫内膜厚度。因此采用小剂量米非司酮联合地屈孕酮片序贯治疗AM可有助于改善患者临床症状。本研究着眼于该治疗方案对性激素水平的影响进行探究，结果显示，治疗1个序贯周期后，两组血清FSH、LH水平与治疗前无显著差异，组间对比无显著差异；两组血清E2水平均较治疗前升高，且研究组较对照组高。其中E2为维持女性生理功能的重要性激素，FSH、LH为临床评估卵巢功能的重要指标，二者血清水平异常波动程度与患者卵巢功能障碍间具有密切相关性[12]。本研究提示，治疗组雌激素水平维持在早卵泡期，FSH、LH没有明显升高，表明小剂量米非司酮联合地屈孕酮片序贯治疗能进一步改善AM患者E2水平，且不引起低雌激素症状，进而取得临床治疗效果。

3.3小剂量米非司酮联合地屈孕酮片序贯治疗对患者血清CA125、VEGF水平的影响

有研究指出，VEGF作为一种促血管生成因子，其水平异常升高能促进血管内皮细胞有丝分裂作用，并提高其通透性，进而促进子宫内膜增厚[13]。此外，CA125作为一种糖蛋白，其血清含量与AM患者子宫体积存在明显正相关关系，通过对其血清水平检测，可进一步掌握患者病情严重程度。本研究结果中，治疗1个序贯周期后，研究组血清CA125、VEGF水平明显低于对照组，表明小剂量米非司酮联合地屈孕酮片序贯治疗AM能有效调节血清CA125、VEGF含量，进而控制病情，这可能是其治疗AM的主要机制之一。

3.4安全性分析

不良反应方面，研究组不良反应总发生率(43.33%)低于对照组(80.00%)，表明采用小剂量米非司酮联合地屈孕酮片序贯治疗AM具有一定安全性。

综上可知，采用小剂量米非司酮联合地屈孕酮片序贯治疗AM患者的效果良好，能有效缩小子宫体积，降低子宫内膜厚度，达到临床闭经，从而缓解痛经症状、减少月经失血。另外，该序贯治疗不引起低雌激素症状，可降低血清CA125、VEGF水平，不良反应少，安全性高，有望在AM患者治疗中得到广泛应用。但本研究仍存在一定不足，如样本选取量较少、未进行长期随访等，对患者预后情况的影响有待日后进一步探究分析。