郝建民，卢涛，邱娟，张鑫，李春红，孟宪英

1.开封市妇幼保健院，河南 开封 475000；2.开封市妇幼保健院妇产科，河南 开封 475000；3.开封市中心医院妇科，河南 开封 475000；4.开封市第二人民医院妇产科，河南 开封 475002

妊娠期高血压疾病是指妊娠时间大于20周孕妇发生的高血压疾病，患有该疾病产妇一般伴有尿蛋白、水肿，是妊娠期孕产妇临床多发疾病和特有疾病。在妊娠结束后，妊娠期高血压产妇通常血压恢复正常，临床症状消失[1]。研究表明，在妊娠期结束后有少数妊娠期高血压孕妇的血压没有显著改善，如不及时控制血压任疾病自由发展，患者可能发生多种并发症，这些并发症包括：头晕、心衰、脑血管意外、胎儿宫内窘迫、昏迷、肾衰、抽搐、肺水肿与胎盘早剥等，严重威胁孕妇及胎儿的生命安全[2-3]。目前在对妊娠期糖尿病的治疗中，常采用解痉、吸氧、抗癫痫、降压、镇静及补充血容量等多种方法，并积极应对各种并发症。近年来在临床治疗妊娠期高血压的过程中，拉贝洛尔与甲基多巴联合用药应用广泛，临床也有较好的疗效[4]，但是关于二种药物联用治疗妊娠期高血压的作用机制研究较少。因此，本研究选取在我院治疗的156例妊娠期高血压患者，评价拉贝洛尔与甲基多巴联合用药对患者血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、妊娠相关血浆蛋白A(pregnancy-associated plasma protein,PAPPA)及相关血液动力学指标的影响。

1 资料与方法

1.1 基本资料纳入2017年11月至2018年10月在我院治疗的156例妊娠期高血压产妇，根据随机数字表法划分为治疗组(n=78)与对照组(n=78)。治疗组患者年龄22～36岁，平均(28.65±2.66)岁，孕周25～41周，平均(34.25±4.76)周，平均动脉压(170.35±14.86)mmHg。分别有轻度患者25例(32.1%)、中度患者41例(52.6%)、重度患者12例(15.3%)。对照组患者年龄22～36岁，平均(28.48±2.19)岁，孕周26～42周，平均(28.65±2.65)周，平均动脉压(171.74±13.88)mmHg。分别有轻度患者27例(34.6%)、中度患者40例(51.3%)、重度患者11例(14.1%)。

1.2 纳入标准与排除标准

1.2.1 纳入标准：①孕妇均为初产妇；②孕妇在妊娠期没有应用其他与本研究无关的药物；③孕妇均通过病理学检查诊断为妊娠期高血压病；④孕妇均为单胎妊娠。

1.2.2 排除标准：①有慢性高血压疾病、肝肾功能损害及严重心血管系统疾病的孕妇；②对本研究药物过敏的孕妇；③主动退出本研究的孕妇。本研究经过我院伦理委员会的批准同意，患者或家属均签署了知情同意书。

1.3 治疗方式对照组患者应用硫酸镁注射液(上海旭东海普药业有限公司生产，批准文号：国药准字H31020666，注射剂10mL :2.5g)治疗，以100mL的5%葡萄糖溶液溶解5g硫酸镁，静滴，0.5h内滴注完毕。接着以1000mL的5%葡萄糖溶液溶解20～25g硫酸镁，以1.0～2.0g/h速度静滴，治疗1周。治疗组患者应用盐酸拉贝洛尔注射液(江苏迪赛诺制药有限公司生产，批准文号：国药准字H32026121，注射剂10mL:50mg)联合甲基多巴片(湖南尔康湘药制药有限公司生产，批准文号：国药准字H43021077，片剂 0.25g)治疗。治疗组患者开通2条静脉通路，一侧滴注硫酸镁注射液，用法同对照组，用量酌情减少。另一侧应用拉贝洛尔治疗，以250mL的5%葡萄糖溶液溶解50g拉贝洛尔，以0.1～0.3mg/min速度静滴，甲基多巴片剂量250mg/次，23次/d，治疗1周。滴注过程中观察患者腱反射、血浆镁离子浓度与呼吸次数，记录患者生命体征。

1.4 检测指标记录并比较治疗前后2组患者24h尿蛋白、心脏指数及外周阻力、平均动脉压、脐血流、VEGF及PAPPA指标，记录患者发生不良反应情况。

1.5 统计学方法采用SPSS 21.0软件进行统计学分析，计量数据以均值±标准差表示，采用t检验进行比较；计数资料以百分率表示，采用χ2检验进行比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 24h尿蛋白与平均动脉压比较两组患者基线平均动脉压和24h尿蛋白比较没有统计学差异(均P＞0.05)。治疗后，两组患者平均动脉压和24h尿蛋白指标均比治疗前显著改善，差异有统计学意义(均P＜0.05)。治疗后，治疗组患者平均动脉压比对照组显著改善，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2.2 血液动力学指标比较两组患者基线脐血流、心脏指数及外周阻力等血液动力学指标比较没有统计学差异(均P＞0.05)。治疗后，两组心脏指数、患者脐血流及外周阻力指标均比治疗前显著改善，差异有统计学意义(均P＜0.05)。治疗后，治疗组患者心脏指数与外周阻力指标均比对照组显著改善，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

2.3 VEGF与PAPPA指标比较两组患者基线VEGF与PAPPA指标比较没有统计学差异(均P＞0.05)。治疗后，两组患者VEGF与PAPPA指标均比治疗前显著改善，差异有统计学意义(均P＜0.05)。治疗后，治疗组患者PAPPA指标比对照组显著改善，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表1 两组患者24h尿蛋白与平均动脉压比较(±s)

表1 两组患者24h尿蛋白与平均动脉压比较(±s)

表2 两组患者血液动力学水平比较(±s)

表2 两组患者血液动力学水平比较(±s)

表3 两组患者VEGF与PAPPA指标比较(±s)

表3 两组患者VEGF与PAPPA指标比较(±s)

2.4 不良反应比较治疗组有33(42.3%)例患者发生不良反应，对照组有35(44.9%)例患者发生不良反应，不良反应主要包括：头痛、发热、腹泻、恶心呕吐、乏力与皮疹等，两组患者不良反应发生率比较差异没有统计学意义(χ2=0.140，P=0.747)。

3 讨论

妊娠高血压疾病是一种产科常见疾病，该疾病致病机制复杂，目前没有完全明确，有研究认为胎盘氧化应激反应和营养不良是导致患者发生血管内皮损伤的重要机制，其他致病因素还有免疫适应不良和遗传因素。妊娠高血压临床症状主要表现为尿蛋白、高血压及水肿等，重症患者可能发生急性心衰、抽搐、肾衰及昏迷，该疾病多发于妊娠中晚期或产褥早期，是多发的产科疾病。妊娠高血压患者发生心肺衰竭、脑出血等并发症的重要原因是患者全身小动脉发生严重痉挛[2,4]，因此，治疗该疾病首先要控制患者血压以降低并发症发病率。研究表明，小动脉痉挛长期发作会增加患者血流外周阻力，损伤血管内皮，导致血管平滑肌发生痉挛，这是患者发生妊娠高血压的重要机制[5]。目前，妊娠高血压产妇主要进行解痉、镇痛与降压等对症治疗，产后部分重度妊娠高血压患者血压未能恢复，因此，还需要采用全面、系统、科学的降压方案并结合患者自身情况进行干预治疗[6]。

在机体内PAPPA由胎盘X细胞及合体滋养细胞分泌，并进入母体与胎儿的血液循环，对于人体代谢和免疫系统起到重要作用。妊娠高血压产妇会发生小动脉痉挛，造成组织灌注变差，导致细胞缺血与缺氧，并促进叶细胞迅速增殖。这一因素可能造成产妇胎盘发生氧化应激，使机体大量释放自由基，引起脂质过氧化及炎症因子过量释放，最终造成血管内皮损伤[7-8]。国内外研究显示，妊娠高血压与VEGF密切相关，VEGF能够促进血管新生并提高血管通透性，调节子宫胎盘血流与生长[9-10]。也有研究总结了妊娠高血压患者存在的病理特征，这些特征包括血管内皮细胞损伤、胎盘血管发育不良等。

在临床妊娠用药实践中，甲基多巴有超过40年的历史，其能够降低患者肾素活性剂交感神经兴奋性达到控制患者血压的目的，同时甲基多巴还有预防血栓形成和降低血液黏度的作用。拉内洛尔是一种非选择性的β肾上腺受体阻滞剂，能够有效阻断α1受体，能够对交感神经的过度激活进行显著抑制，并降低心率，减轻心脏负荷。研究表明，拉贝洛尔与甲基多巴联合用药能够显著降低患者24h尿蛋白及中心动脉压，避免胎儿发生胎心异常。

本研究结果表明，拉贝洛尔与甲基多巴联合使用能够有效控制妊娠高血压患者病情，改善血清VEGF与PAPPA水平，改善血流动力学指标。有研究表明，两种药物联用能够显著减少心肌做功，降低心肌耗氧量，控制病情。甲基多巴可以激动患者体内α受体，抑制重要脏器交感神经，减少外周血管阻力，抑制肾素活性，最终使患者血压得到迅速降低。拉贝洛尔能够与肾上腺素能受体结合，扩张血管，抑制交感神经兴奋，释放和合成儿茶酚胺，快速并持久地降低患者血压，提高脐血流，不良反应较少，且可以降低产妇子宫血管阻力[11]。

本研究表明，拉贝洛尔与甲基多巴联用治疗妊娠高血压患者，疗效好、不良反应少、安全性高，可以明显改善妊娠高血压产妇的临床预后。