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3-N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯工艺的研究

2019-12-25徐剑锋黄忠林

山东化工 2019年23期
关键词:盐酸盐甲酰甲苯

徐剑锋,曾 淼,黄忠林

(苏州开元民生科技股份有限公司,江苏 苏州 215006)

近半个世纪以来,喹诺酮类药物已经迅速发展成为临床最常用的抗感染药物[1],主要包括环丙沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星和莫西沙星等[2]。期间,经过四代的发展,抗菌作用得到不断加强,市场需求逐年增加[3]。

N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯是喹诺酮类药物主环合成的重要中间体[4],使用N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯合成主环步骤少,收率高[5]。目前国内外报道的合成N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯路线主要有如下几种:(1)羟醛缩合法[6-8]:以甲酸乙酯和乙酸乙酯为原料,在钠氢作用下生成甲酰乙酸乙酯钠盐,再与二甲胺反应得到目标产物。该工艺存在甲酸乙酯沸点低,损耗大。钠氢中矿物油在产品中有残留影响产品质量等缺陷;(2)硫酸二乙酯法:以硫酸二乙酯与DMF作为原料反应生成络合物,络合物再与丙二酸二乙酯反应制得目标产物。该工艺使用具有毒性的硫酸二乙酯作为原料,且每步收率较低,不具有工业生产价值;(3)乙氧乙炔法:以乙氧乙炔和DMF为原料,在三氟化硼酸酯的催化作用下生成目标产物。该工艺原料乙氧乙炔市场上不易采购,且反应收率很低,所以该工艺没有工业化前景;(4)一氧化碳高压合成法:以一氧化碳和乙酸乙酯为原料,在乙醇钠作用下高压反应生成甲酰乙酸乙酯钠盐,再与二甲胺盐酸盐反应得到目标产物。该工艺原料易得,价格低廉,整个工艺简单、三废少,具有产业化价值。

现有文献报道一氧化碳高压合成法整体收率不高,操作繁琐,本文对该工艺进行进一步研究优化,中间产物不需要作进一步分离,将整体收率提高至75%。

1 实验部分

1.1 原料

一氧化碳:取自金宏气体股份有限公司;无水乙醇:取自常州市启迪化工有限公司;乙酸乙酯:取自临沂市金沂蒙生物科技有限公司;甲苯:取自无锡源之泉化工产品有限公司;金属钠:取自内蒙古兰太实业股份有限公司泰达制钠分公司;二甲胺盐酸盐水溶液:取自安阳九天精细化工有限责任公司。

1.2 仪器

旋转蒸发器,巩义市予华仪器有限公司;智能数显恒温水油浴锅,上海一科仪器有限公司;精密定时电动搅拌器,江苏中大仪器科技有限公司;GSH-1L高压反应釜,威海朝阳化工机械有限公司;GC-2014气相色谱仪,日本岛津;ET08卡尔费休水分仪,梅特勒-托利多;BSA3202S电子天平,德国赛多利斯;Bruker-400MHz核磁共振仪器。

1.3 实验方法

反应方程式如下:

1.3.1 乙醇钠甲苯悬浊液的合成

将100 g甲苯和14 g金属钠置于一带机械搅拌,滴液漏斗,温度计,冷凝管和干燥管的500 mL四口烧瓶中,同时将70 g甲苯和30.8 g无水乙醇混合均匀后置于滴液漏斗中。将反应瓶中的物料在搅拌下加热至100~105℃,此时金属钠呈熔融状态,然后将滴液漏斗中的物料在2 h内滴加到烧瓶中,滴加完毕后在100~105℃搅拌30 min左右,常压蒸去多余的乙醇,氮气保护下降至室温,得到乙醇钠甲苯悬浊液。

1.3.2 甲酰乙酸乙酯钠盐的合成

将乙醇钠甲苯悬浊液转入高压釜中,补加25 g甲苯,然后加入80 g乙酸乙酯。装置安装完毕后用通入一氧化碳压力升至2.0 MPa,然后开始升温,温度升至65℃时将压力进一步升至2.4~2.6 MPa,反应开始,控制反应温度65~75℃,压力24~26 MPa,转速340~350 r/min,4 h后反应结束,关闭一氧化碳总阀门并开始降温,待温度降至20℃以下时,缓慢放空并打开反应釜得到甲酰乙酸乙酯钠盐的甲苯悬浊液。

1.3.3 N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成

将甲酰乙酸乙酯钠盐甲苯悬浊液匀速地加至170 g浓度为35%的二甲胺盐酸盐水溶液中,并在20~25℃搅拌反应3 h,分出有机相,脱溶得到粗品后减压蒸馏,得到淡黄色油状液体65.4 g(bp:89~91℃,13.3pa),收率75%,1HNMR(CDCl3,400 MHz)(ppm): 1.25(t,3H,C-CH3); 2.88(S,6H,2N-CH3);4.13(q,2H,CH2); 4.48(d,1H,CO-CH); 7.43(d,1H,N-CH)。

以SE30为气相柱,柱温从40℃开始,每分钟10℃程序升温至280℃,进样器270℃,检测器290℃的GC条件下,产品保留时间为21.23 min,测得产品GC纯度为99.3%。

图1 N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的氢核磁图谱

2 结果与讨论

2.1 乙酸乙酯用量对反应的影响

在一氧化碳高压合成甲酰乙酸乙酯钠盐步骤中,乙酸乙酯用量对反应影响如表1。

表1 乙酸乙酯用量对反应的影响

从表1可以看出,当乙酸乙酯的用量小于80 g,产品的收率随着乙酸乙酯用量的增加而提高,当乙酸乙酯的用量大于80 g,再提高乙酸乙酯的用量收率不再提高。可能的原因是该反应为气-液反应,在反应后期需要保证乙酸乙酯在体系中的浓度才能维持反应进行。

2.2 一氧化碳高压反应压力对反应的影响

在一氧化碳高压合成甲酰乙酸乙酯钠盐步骤中,反应压力对反应影响如表2。

表2 反应压力对反应的影响

从表2可以看出,当反应压力低于2.0 MPa时,反应很慢,即使延长时间,反应仍然不彻底。当反应压力达到3.0 MPa时,反应非常剧烈,严重放热,粗品颜色加深,收率偏低。

2.3 二甲胺盐酸盐水溶液的浓度和用量对反应的影响

在甲酰乙酸乙酯钠盐和二甲胺盐酸盐反应生成产品的过程中,二甲胺盐酸盐浓度和用量对反应影响如表3。

表3 二甲胺盐酸盐浓度和用量对反应影响

从表3可以看出,二甲胺盐酸盐的浓度和用量对反应收率都有影响,且用量的影响大于浓度的影响,使用35%的二甲胺盐酸盐170 g是最佳用量。

3 结论

一氧化碳高压法制备N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯,反应总收率75%。反应相对温和,2.5 MPa是最佳的反应压力。

该工艺原材料低廉,工艺简单,适合连续化生产。同时原子经济性高,三废排放少,适合产业化。

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