熊敏　苏化庆　向明钧

[摘要]癫痫是一种目前为止发病机制仍未研究透彻的神经系统疾病。由于其发病原因繁杂，治疗方式从传统药物治疗逐渐拓展到手术治疗、基因疗法、饮食疗法等多种治疗方式，但仍未找到特别理想的治疗方案。已有的研究表明其可能与离子通道、神经递质、细胞因子等有密切的联系。为深入理解癫痫发病机制，为癫痫的诊断、预防与治疗提供必要的理论依据，本文将对近几年有关癫痫发病机制方面的研究作一综述。

[关键词]癫痫;发病机制;研究进展

[中图分类号] R742.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）10（c）-0024-04

[Abstract] Epilepsy is a kind of neurological disease which has not been studied thoroughly so far. Because of its complicated causes， the treatment method has been gradually expanded from traditional drug therapy to surgical treatment， gene therapy， dietary therapy and other treatment methods， however， no particularly ideal treatment options have been found. Existing studies have demonstrated that it may be closely related to ion channels， neurotransmitters， cytokines and so on. In order to figure out the pathogenesis of epilepsy， provide the necessary theoretical basis for the diagnosis， prevention and treatment of epilepsy， this paper will review the research on the pathogenesis of epilepsy in recent years.

[Key words] Epilepsy; Pathogenesis; Research progress

癫痫是多种原因导致的脑部神经元高度同步化异常放电的临床综合征，是世界范围内最常见的、严重的神经系统疾病。据世界卫生组织统计，全球大约有5000万癫痫患者。国内流行病学资料显示，目前我国有900万以上的癫痫患者，其中500万～600万为活动性癫痫患者，同时每年新发患病人数为65万～70万。癫痫疾病的发生，不仅会引起健康问题，对患者情绪、职业、生活以及整体生活质量都产生巨大的影响，由此产生的医疗费用等都造成了巨大的财政负担。因此，探索癫痫的发病机制、寻求最佳的治疗及控制癫痫的手段对患者及社会均具有重大意义。但癫痫的发病机制非常复杂，至今人类仍不能完全了解其全部发病机制，目前所熟知的是中枢神经系统兴奋与抑制的失衡;其可能与离子通道、神经递质、细胞因子等有密切的联系;另外免疫、内分泌、遗传等也参与其中。本文将从以下3个主要方面对癫痫发病机制的研究作一综述。

1神经递质

1.1氨基酸类神经递质

癫痫的发生主要是由于大脑神经元过度同步化放电导致，而在神经电传导过程中神经递质起了重要的作用。目前发现与癫痫发病有关的氨基酸类神经递质中，谷氨酸（Glu）、天冬氨酸、牛磺酸等对癫痫发作起促进作用，而γ-氨基丁酸、甘氨酸等对癫痫发作起抑制作用，而在其中作用最为重要的是谷氨酸与γ-氨基丁酸及其受体[1]。

谷氨酸系统异常将会导致神经系统疾病的发生[2]。谷氨酸受体有离子型受体（AMPA、KA和NMDA）和代谢型受体（mGluRs），分别与离子通道和G-蛋白通道偶联，进而发挥作用[1-2]。Hanak等[3]利用特勒尔鼠脑脊髓炎病毒感染后癫痫模型，通过免疫荧光染色法对比发现，急性癫痫发作时海马中mGluR5的表达降低，mGluR5刺激能降低白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），而IL-6和TNF-α在癫痫发作中起着重要作用。因此，刺激mGluR5可减轻癫痫发作，为临床治疗癫痫提供一个新的思路。钙（Ca2）-介导1信号通路是突触可塑性的关键。海马Ca2信号的改变可能是发生在高活动发育窗内癫痫发作的一种特定年龄的致病机制。在成人中，谷氨酸受体（如NMDAR）是活性依赖的突触Ca～（2+）进入的主要途径。但在新生儿发育过程中，当突触可塑性较高时，由于GluA2亚基的低表达，许多谷氨酸受体（如AMPAR）也可以通过Ca2+渗透（cp-AMPAR），Lippman-Bell等[4]通过缺氧诱导小鼠癫痫发作研究发现，癫痫发作导致海马CA1区突触GluA2表达减少，增强AMPAR特异性Ca～（2+）反应，若拮抗AMPAR的作用则可阻止癫痫发作。并且有研究发现，离子型谷氨酸受体中的GluN2A亚基是由GRIN2A編码的NMDA受体（NMDAR），此基因的错义突变可导致早发型癫痫和智力残疾[5]。

在神经递质与癫痫关系的研究中，以γ-氨基丁酸（GABA）的研究开展最早，迄今为止，已发现3种不同GABA受体：GABAA受体、GABAB受体及GABAC受体。研究[6]表明，γ-氨基丁酸及其受体功能被抑制参与了癫痫的发病过程。GABA是哺乳动物中枢神经系统中的主要抑制性神经递质，GABA在从突触前囊泡释放后作用于GABA-A受体，其促进Cl-通道的开放并引起突触后细胞的超极化，增强的GABAARα1表达可以增加癫痫发作阈值并抑制癫痫持续状态后复发性自发性癫痫发作的发展，表明GABAARα1在抑制功能中起主要作用，GABAAR激动剂地西泮是用于治疗癫痫持续状态的经典抗癫痫药物，表明GABAAR介导的抑制性神经传递是癫痫的治疗靶标。Zeng等[7]研究发现，人参皂苷化合物K（GCK）可以通过促进海马神经元GABA释放和增强GABA能抑制相关蛋白表达（增强脑组织中GABAARα1的表达，并降低海马NMDAR1蛋白表达）来抑制癫痫发作，这可能为新型抗癫痫药物的开发提供一个充满希望的未来。GABAB受体是G蛋白偶联的跨膜受体，GABAB受体激活可增加神经元K电导，产生长时间的抑制突触后电位（IPSP）[8]，韩楠楠等[9]曾报道一例以癫痫为唯一临床症状的GABABR抗体脑炎。因此，研究GABAB受体蛋白的表达对临床理解颞叶癫痫机制提供了重要的帮助。GABAC受体对于癫痫的影响机制目前研究较少，有研究发现，GABAC受体的激活是内源性的抗癫痫机制之一[10]。

1.2单胺类递质及乙酰胆碱

目前已有研究证实单胺类递质[多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺（5-HT）]对癫痫起抑制作用，而乙酰胆碱则对癫痫起促进作用。5-HT是一种在中枢神经系统中起作用的神经递质，参与了癫痫和神经病理性疼痛的发病机制。5-HT亚型分为7个亚型，从5-HT1到5HT7。5-HT1A、5-HT2C、5-HT3、5-HT4和5-HT7受体参与了癫痫的发生和维持以及癫痫易感性的改变。目前对于5-HT的研究还不够透彻。5-HT3受体是配体门控离子通道，位于细胞膜上，通过改变钠离子、钾离子和钙离子跨膜引起神经元去极化。5-HT3受体可抑制癫痫发作，而5-HT3受体抑制则可促进棘波[11]。胆碱能系统分为两种：M型胆碱能系统（mAchR）和N型胆碱能系统（nAchR），遗传学研究表明常染色体显性遗传夜间额叶癫痫与神经元烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）密切相关[12]。烟碱型乙酰胆碱（nACh）受体亚基的突变，特别是α4和β2亚基的突变，与疾病中广泛表达的α4β2nACh受体亚型密切相关[13]。

1.3其他

最近的研究表明，G蛋白偶联受体40（GPR40）在中枢神经系统中表达，参与神经功能的调节。GPR40激活可以减轻动物模型癫痫发作和NMDAR介导的突触后传递，提供了一种新的抗癫痫药物[14]。

2离子通道

离子通道基因突变与癫痫发作有密切关系，某些原发性癫痫是由调控离子通道的基因突变所致，这些癫痫综合征被归为离子通道病。至今研究发现977个基因与癫痫相关，其中60个是离子通道基因[15]。早期研究已经证实，钠、钾、钙离子通道与癫痫有密切关系[15-16]。

钠离子通道的基因突变能够导致不同程度且多种形式的癫痫发作。其中，SCNlA（编码Navl.1通道）、SCNlB（编码Navβ1通道）以及SCN2A（编码Navl.2通道）被证实与特发癫痫的发病关系十分密切[15]。钠通道的功能丧失（Lof）或功能增益（Gof）突变在伴有热性癫痫的全身性癫痫家系+（GEFS）、良性家族性新生儿-婴儿癫痫（BFNIS）和婴儿重症肌阵挛性癫痫（SMEI或Dravet syndrome）已被发现。SCN1B基因的Lof突变与GEFS1型相关;SCN1A基因的Lof突变导致特定的中间神经元电流减少，从而无法发挥抑制作用，这与GEFS2型或Dravet syndrome有关[17]。编码电压门控钠通道Nav1.2的SCN2A已成为与新生儿、婴儿甚至儿童期癫痫相关的主要基因，甚至引起家族性和散发性脑疾病[18]。并且SCN2A突变与GEFS、SMEI和BFNIS也有关联。SCN8A基因Gof突变与严重的13型早期癫痫性脑病（EIEE13）有关[17]。Yang等[19]在癫痫患者中发现了两个不含SCN1A突变的杂合子SCN9A突变，提示这两个突变应视为致病突变，并与不同的癫痫表型有关，包括单纯性发热发作、急性癫痫发作、全身性强直阵挛性发作、肌阵挛性发作或强直性发作和局灶性阵挛发作。

钾离子通道在中枢神经系统发挥着重要的作用。近些年来研究发现，部分癫痫是钾离子通道基因突变导致膜蛋白不正常而引起神经兴奋性升高引发的[20]。钾通道可分为内向整流钾通道（Kir）、两个孔隙钾通道（K2P）、电压门控钾通道（Kv）、钙依赖性钾通道（KCa）[21]。目前发现与癫痫相关的基因有KCNA2、KCNB1、KCNC1、KCNMA1、KCNQ2、KCNQ3、KCNQ5、KCND2、KCND3、KCNH5和KCNT1等[22]。KCNT1突变是钾通道中的功能获得性突变，导致严重的婴儿癫痫[23]。KCNQ5是一种高度保守的基因，编码神经功能的重要通道。Lehman等[22]发现KCNQ5突变，最有可能引起先天性神经发育障碍，表现型为非综合征性智力残疾或癫痫性脑病。KV3.1通道的新突变与另一种罕见的癫痫类型-进行性肌阵挛性癫痫中的Unverricht-Lundborg病相关，包括动作性肌阵挛、强直性阵挛性发作和共济失调[21]。星形胶质细胞Kir4.1钾通道的基因突变会引起癫痫（如EAST/Sesame综合征和颞叶癫痫），从而可作为治疗癫痫和心境障碍的新靶点[24]。

钙离子作为一种重要的第二信使，在阿尔茨海默氏症、帕金森病（PD）和癫痫等不同神经退行性疾病的脑功能和病理生理过程中起着重要作用。到目前为止，虽然许多研究已经建立了钙控制因子与癫痫的关系，但各种钙调节因子在癫痫发生中的作用机制尚不清楚[25]。

除以上离子通道与癫痫的发病存在密切关系外，氯离子通道也参与癫痫发生（主要是CLCN2）。至今研究共发现11种CLCN2突变与特发性癫痫相关[15]。除此之外，最新发现超极化激活性腺苷酸环化酶（HCN）通道在神经元中的高表达也与神经功能密切相关，越来越多的证据也表明它们参与了人类癫痫的发生[26]。

3感染与免疫

中枢神经系统感染是癫痫的主要危险因素[27]。任何年龄的人都可能因感染而導致癫痫发作，新生儿弓形虫，早期儿童疱疹病毒感染（HHV）-至老年人海绵状脑血管病变或朊病毒感染（CJD病）。在癫痫中，导致癫痫发生及其进展的几种致病机制或促进药物抵抗的机制与促炎细胞因子有关，并且也有越来越多的证据表明炎症过程在人类癫痫中起着重要作用[28]。在感染和癫痫发作之间的潜伏期内，会发生各种脑改变，包括血脑屏障（Bbb）完整性受损，神经元的过度兴奋性、神经元的丢失和胶质化、分子和结构的重组以及表观遗传的重新编程，最终可能导致自发性反复癫痫发作[27]。

神经免疫调节被认为是参与WS（一种婴儿癫痫性脑病）癫痫发生的主要致病机制[29]。并且Spatola等[30]在抗n-甲基-d-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎患者的抗体实验研究中得出，免疫机制可能参与癫痫的发生，针对这种和其他神经元抗原的自身抗体在患有慢性癫痫或癫痫持续状态的成人或儿童中很少被发现，而在当癫痫发作或者难以抗癫痫治疗时，发现频率明显升高。因此对于与神经细胞表面蛋白或受体抗体相关的癫痫患者或急性感染后脑脊髓炎（ADEM）患者，通常对免疫治疗有反应。针对谷氨酸脱羧酶（GAD）的抗体与各种神经病症相关，包括僵硬综合征、小脑性共济失调、难治性癫痫、边缘和外侧边缘脑炎。Incecik等[31]在4例GAD抗体相关的自身免疫性脑炎患者中发现，其中3例有外周受累，只有1例有边缘性脑炎。迄今为止，许多研究已经评估了癫痫患者中抗磷脂抗体（APLs）的存在，尽管这种关系尚无定论[32]。

4展望

目前癲痫已经成为困扰人类健康和社会发展的复杂性疾病，且发病机制复杂。由于大多数对于癫痫发病机制的研究主要在动物或者人体离体组织中进行，难以精确地模拟人类癫痫的发生机制，因此目前为止人类对于癫痫发病机制的认识仍有很多不足。但发病机制是寻找治愈癫痫疗法的重要基础，随着对癫痫发病机制认识的不断深入以及新理论与新技术的出现，癫痫完整的发生机制将有望展现在世人面前，从而能够给癫痫患者带来福音。

[参考文献]

[1]邱文娟.癫痫发病机制及治疗的研究进展[J].中华临床医师杂志（电子版），2014，8（10）：1920-1924.

[2]潘炜.谷氨酸与癫痫发病机制相关性研究进展[J].贵州医药，2014，38（6）：565-568.

[3]Hanak TJ，Libbey JE，Doty DJ，et al.Positive modulation of mGluR5 attenuates seizures and reduces TNF-α+macrophages and microglia in the brain in a murine model of virus-induced temporal lobe epilepsy[J].Expl Neurol，2019，311：194-204.

[4]Lippman-Bell JJ，Zhou C，Sun H，et al.Early-life seizures alter synaptic calcium-permeable AMPA receptor function and plasticity[J].Mol Cell Neurosci，2016，76：11-20.

[5]张赟，郑辑英，李光来，等.癫痫发病机制研究的进展与脑损伤机制[J].中华临床医师杂志（电子版），2016，10（8）：1168-1171.

[6]Hoyt CT，Domingo-Fernández D，Balzer N，et al.A systematic approach for identifying shared mechanisms in epilepsy and its comorbidities[J].Database （Oxford），2018，2018.

[7]Zeng X，Hu K，Chen L，et al.The effects of ginsenoside compound K against epilepsy by enhancing the γ-aminobutyric acid signaling pathway[J].Front Pharmacol，2018，9：1020.

[8]Sheilabi MA，Battacharyya D，Caetano L，et al.Quantitative expression and localization of GABAB receptor protein subunits in hippocampi from patients with refractory temporal lobe epilepsy[J].Neuropharmacology，2018，136（Pt A）：117-128.

[9]韩楠楠，殷艳玲，常明则，等.以癫痫为唯一临床症状的GABA BR抗体脑炎1例及文献复习[J].临床医学研究与实践，2018，3（21）：25-26，29.

[10]范彦英，廖玉芳，肖奕，等.蝇蕈醇激动GABA_C受体对青霉素致大鼠癫痫的影响[J].山西医科大学学报，2014， 45（4）：267-271.

[11]Zhao H，Lin Y，Chen S，et al.5-HT3 receptors：a potential therapeutic target for epilepsy[J].Curr Neuropharmacol，2018， 16（1）：29-36.

[12]时霄冰.常染色体显性遗传夜间额叶癫痫[J].中华神经医学杂志，2006，5（11）：1184-1185，1188.

[13]Indurthi DC，Qudah T，Liao VW，et al.Revisiting autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy （ADNFLE） mutations in the nicotinic acetylcholine receptor reveal an increase in efficacy regardless of stochiometry[J].Pharmacoll Res，2019，139：215-227.

[14]Yang Y，Tian X，Xu D，et al.GPR40 modulates epileptic seizure and NMDA receptor function[J].Sci Adv，2018，4（10）：eaau2357.

[15]郎悦.离子通道与癫痫遗传学研究进展[J].中华神经科杂志，2018，51（8）：642-648.

[16]杨华俊，郭安臣，王群.癫痫的发病机制研究进展[J].科技导报，2017，35（4）：54-59.

[17]Ye M，Yang J，Tian C，et al.Differential roles of NaV1.2 and NaV1.6 in regulating neuronal excitability at febrile temperature and distinct contributions to febrile seizures[J].Sci Rep，2018，8（1）：753.

[18]Berecki G，Howell KB，Deerasooriya YH，et al.Dynamic action potential clamp predicts functional separation in mild familial and severe de novo forms of SCN2A epilepsy[J].Proc Natl Acad Sci USA，2018，115（24）：E5516-E5525.

[19]Yang C，Hua Y，Zhang W，et al.Variable epilepsy phenotypes associated with heterozygous mutation in the SCN9A gene：report of two cases[J].Neurol Sci，2018，39（6）：1113-1115.

[20]马柳一.中枢神经系统钾通道及其相关疾病的研究进展[J].中国老年学杂志，2016，36（6）：1514-1517.

[21]Quraishi IH，Stern S，Mangan KP，et al.An epilepsy-associated KCNT1 mutation enhances excitability of human iPSC-derived neurons by increasing slack KNa currents[J].J Neurosci，2019 Sep 11，39（37）：7438-7449.

[22]Lehman A，Thouta S，Mancini GMS，et al.Loss-of-function and gain-of-function mutations in KCNQ5 cause intellectual disability or epileptic encephalopathy[J].Am J Hum Genet，2017，101（1）：65-74.

[23]Kawasaki Y，Kuki I，Ehara E，et al.Three cases of KCNT1 mutations：malignant migrating partial seizures in infancy with massive systemic to pulmonary collateral arteries[J].J Pediatr，2017，191：270-274.

[24]Ohno Y.Astrocytic Kir4.1 potassium channels as a novel therapeutic target for epilepsy and mood disorders[J].Neural Regen Res，2018，13（4）：651-652.

[25]Xu JH，Tang FR.Voltage-dependent calcium channels，calcium binding proteins，and their interaction in the pathological process of epilepsy[J].Int J Mol Sci，2018，19（9）：E2735.

[26]Becker F，Reid CA，Hallmann K，et al.Functional variants in HCN4 and CACNA1H may contribute to genetic generalized epilepsy[J].Epilepsia Open，2017，2（3）：334-342.

[27]Vezzani A，Fujinami RS，White HS，et al.Infections，inflammation and epilepsy[J].Acta neuropathol，2016，131（2）：211-234.

[28]Vezzani A，French J，Bartfai T，et al.The role of inflammation in epilepsy[J].Nat Rev Neurol，2011，7（1）：31-40.

[29]Shandra O，Moshé SL，Galanopoulou AS.Inflammation in epileptic encephalopathies[J].Adv Protein Chem Struct Biol，2017，108：59-84.

[30]Spatola M，Dalmau J.Seizures and risk of epilepsy in autoimmune and other inflammatory encephalitis[J].Curr Opin Neurol，2017，30（3）：345-353.

[31]Incecik F，Herguner OM，Besen S，et al.Autoimmune encephalitis associated with glutamic acid decarboxylase antibodies：a case series[J].Acta Neurol Belg，2018，118（3）：411-414.

[32]Islam MA，Alam F，Cavestro C，et al.Antiphospholipid antibodies in epilepsy：A systematic review and meta-analysis[J].Autoimmun Rev，2018，17（8）：755-767.

（收稿日期：2019-03-25  本文編辑：任秀兰）