车翀

游荡了一个世纪的“沉默杀手”

在医学史上有无数个重要的日子，比如第一次进行外科手术、输血嘗试的日子，或是西班牙大流感、黑死病爆发的日子…… 1901年11月25日，也是这些重要日子中的一个，这一天上午，一位51岁的老妇人在丈夫的陪伴下走进法兰克福的一家精神医院，一位中年医生接诊了她，而这位医生，姓阿尔茨海默（Alzheimer）。

走入诊室的澳杰斯特·狄特（Auguste Deter）夫人对时间与地点毫无概念，对生活中的事件细节也难以记住，她的情绪也不断在焦虑、猜疑、退缩中快速变化。她的治疗几乎无效，1906年4月，她因褥疮感染导致败血症去世。此时，已经在慕尼黑大学医院工作的阿尔茨海默，在得知澳杰斯特的死讯后，马上联系之前的同事并得到了她的大脑。阿尔茨海默应用银染色法对她的脑组织切片进行染色，再通过显微镜仔细观察，发现了澳杰斯特夫人的脑组织切片有两个明显特征：淀粉样斑块与深颜色的神经原纤维缠结——现在被称为为神经纤维缠结。

1906年11月3日，阿尔茨海默在图宾根举办的第37届德国西南精神病学会议上报告了他的新发现，但没有得到关注。1910年，他的导师克雷佩林（Kr?pelin）在其出版的第8版《精神病学手册》中，将该病以阿尔茨海默的名字命名，即“Alzheimer's Disease”，“阿尔茨海默病（AD）”这一术语正式出现于精神病学和现代医学疾病体系中。

这一令无数人恐惧、担忧的，可以盗走记忆的“恶魔”，自1910年起，已经在人类的头上盘旋了一个多世纪。它最为人熟知，也最令人恐惧之处便是它会让患者在不知不觉中丢失记忆，失去本来的技能，忘记自己、忘记亲人、语言衰退、无法分辨方位……宛如被勒忒（希腊神话中的遗忘女神）诅咒一般，慢慢忘却一切，直至彻底丧失生活的能力，最终死亡。

2001年，全球阿尔茨海默病患者超过2000万，平均每3秒就会新增一位阿尔茨海默病患者，预计到2040年，全球患者将超过8000万。世界卫生组织估计全球65岁以上老年人群阿尔茨海默病的患病率为4%～7%。

阿尔茨海默病的患病率与年龄密切相关，年龄平均每增加6.1岁，患病率会升高1倍;在85岁以上的老年人群中，患病率可高达20%～30%。目前中国老年人群阿尔茨海默病患病人口已经超过600万，预计到2050年将超过2000万，中国是世界上阿尔茨海默病患病人口最多、增长速度最快的国家之一。

 阿尔兹海默病，真的无药可治吗

一百多年来，攻克阿尔茨海默病的努力一刻也没有停歇，但时至今日，即使是经验最为丰富的医生，也难免对晚期患者摇头。几乎不知道病因，几乎无法救治，几乎无药可用，是面对阿尔茨海默病最为尴尬和棘手的处境。而药物研发的困境，主要来自对该病病因、发病机制尚不完全清楚。

最早由阿尔茨海默医生观察到的淀粉样斑块与神经纤维缠结，指引科学家们找到了阿尔茨海默病分子水平的特征性病理改变：β淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑，Tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结，以及神经元丢失伴胶质细胞增生。几十年的研究中也逐渐提出了Aβ淀粉样蛋白假说和Tau蛋白假说，但是针对这两种最具有代表性的理论假说的临床研究，均未能取得如期的成果，随后又陆续出现了诸如葡萄糖代谢紊乱、慢性炎症反应和脑肠轴等假说，但都未取得令人完全信服的证据，这都使得药物研发困难重重。在过去的 20 多年里，全球各大制药公司相继投入数千亿美元研发，数百个进入临床研究的药物均宣告失败，17年内没有新药上市。值得关注的是，2019年11月2日，国家药品监督管理局发布消息称，有条件批准了甘露特钠胶囊（商品名“九期一”）上市注册申请，用于轻度至中度阿尔茨海默病患者，但上市后仍要继续进行药理机制方面的研究和长期安全性、有效性研究，其疗效与安全性有待进一步观察，但至少可以说，“九期一”给长达17年的药物空白期带来了新的希望。

除了不能治愈，阿尔茨海默病另一凶险之处便在于其隐蔽性，阿尔茨海默病堪称“沉默的魔鬼”。赵辉主任告诉我们，等到出现临床症状，病理改变可能已经在患者的大脑中存在了十年甚至二十年了，这个时间段内患者很难发现已经萌芽的疾病。“目前大部分药物研究选择的患者基本都是相对晚期、临床症状相对明显的患者，这也可能是药物研究状况不佳的原因之一”。南京鼓楼医院目前确诊的阿尔茨海默病患者中，年龄最小的为45岁，且无家族史，这位患者就是在临床症状出现前通过早期筛查发现的。

张主任、赵主任都一再强调，阿尔茨海默病的早期筛查、早期干预极为重要。目前国内以及欧美的指南都十分强调早期干预与早期筛查，但想在提前十多年发现潜在的疾病，言之易，行之极难。

早期筛查——防控阿尔茨海默病的关键

正如药物研发陷入困境一般，阿尔茨海默病早期筛查方法的研究也遇到了诸多困难。目前诊断阿尔茨海默病的金标准是脑脊液检查，通过在腰背部椎体之间进行穿刺的方式抽出脑脊液，检测其中的Aβ淀粉样蛋白和Tau蛋白水平，便可以判断有无罹患疾病，或是患病的程度，进而预测疾病发展趋势。但是，这项检查相较于抽血损伤稍大，很多患者对其十分担心。另一方面，抽取脑脊液的操作需要在患者住院后进行，虽然不用前往手术室，在病床上就可以完成，但术后患者至少需要6小时的卧床休息，这也使得这项检查看起来并不方便。

“当然，这项检查对机体的损伤其实并不大，手术时常使用的硬膜外麻醉（腰麻）的操作途径和取脑脊液的途径几乎一样，而检查的结果是最为准确的，如果排除了阿尔茨海默病，相当于十年甚至二十年都无须担心，尤其是老年患者便可以放下心中的担子。”赵主任说道。目前也有针对特定标志物的脑部PET-CT检查，通过注射特定的显影剂，通过PET-CT检查来观察标记物在大脑中的分布、累积情况，但是最大的问题是价格不菲，而且准确性还需要进一步的提升。

通过抽血检查特定标志物即可判定阿尔茨海默病是每个相关科室医生的理想，但是，目前还有很遥远的距离。相关的血液标志物目前有一些发现与研究进展，但大都面臨敏感性、特异性不佳的问题，可能很多血液标志物的异常在正常的老龄化人群中就存在，或者是与其他疾病有相关性，单纯以这个指标作为早期筛查的证据，有可能存在比较多的假阳性病例，易造成不必要的恐慌。梅奥医院著名专家、张冰主任的导师（Clifford R.Jack）提出：“生物标记物是繁多无序的。”

时下热门的基因检测也是早期筛查阿尔茨海默病的重要检查手段，通过抽血送检即可完成。科学家们在部分阿尔茨海默病的病例中发现遗传相关性，进一步研究发现了数个危险基因与致病基因，如果携带有致病基因，可以认为患者一定会发病，只能通过早期干预来推迟疾病的到来或是延缓疾病的发展。而如果携带有危险基因，那就需要有针对性地进行干预，开展认知功能锻炼、体育锻炼、调整生活方式等，并定期接受进一步的检查。但是，基因检测也存在一定问题，并不是所有阿尔茨海默病都与基因相关，阿尔茨海默病分为家族性与散发性，基因检测正常的人也无法完全排除患病的可能。

 功能磁共振技术，为早期无创确诊提供可能

如何获得结果准确、特异性敏感性较高、操作简便、价格合适的早期筛查手段，成为摆在每一个医生面前的问题。张冰主任告诉我们，功能磁共振技术为早期筛查阿尔茨海默病提供了一个重要途径。一直以来，神经内科的诊断与疾病鉴别高度依赖医学影像技术，“影像科就像是神经内科的‘侦察兵，治疗前需要影像技术去侦察敌情。”阿尔茨海默病的早期筛查还是离不开医学影像技术的发展。

目前认为，阿尔茨海默病的发病过程可以分为四个阶段：正常、主观认知障碍、轻度认知障碍、阿尔茨海默病。不同阶段所对应的是病理产物在大脑中沉积到的不同部位以及沉积的不同程度，张主任告诉我们，临床前期即主观认知障碍（SCD）时期是目前最早的治疗的窗口期，在大脑中刚刚出现小范围的病理蛋白沉积时去治疗，是延缓疾病进展的最佳机会。

所谓主观认知障碍，是患者自己感觉有认知减退，比如自我感觉到有记忆力差、方向感减退等。其中42.8%的患者会经历由轻度认知障碍阶段转化的阿尔茨海默病，也有11.4%的患者会直接进展为阿尔茨海默病。“因此，如何超早期诊断是否有向阿尔茨海默病转化的高风险，是我们所面临的问题。”这个时期的患者很可能完全没有认知方面的异常表现，做认知评估的量表可能完全没有异常，甚至主观上也没有感觉到记忆力减退，那么，如何在这个时期进行诊断呢？一种新的筛查方法成为了迫切的需求。“针对无症状人群的脑脊液抽取等检查，几乎不可能被患者接受，一种无创、便捷、特异性高、价格也合适的检查方法才是可行的，这就要从影像技术中寻找答案了”，张主任说道：“影像技术最好的一点就是活体无创，患者躺在设备里就可以观察脑的情况。运用影像技术，就可以告诉患者有没有阿尔茨海默病的高风险，目前，我们已经建立起一整套技术。”

1.嗅觉功能磁共振

在患者的大脑中，有一个非常小的区域——内嗅皮层，大约只有人指甲盖的大小，但它非常重要，相当于大脑的CPU，可以极大影响大脑的运行状况、运行速度。它毗邻主管大脑的记忆中枢——海马体，如果出现了阿尔茨海默病，早期的病理蛋白沉积会先从内嗅皮层和海马体开始。以往研究大多集中于海马体，因为其本身主管记忆功能，同时体积大、信号强，在影像检查中可以更好地被观察，对内嗅皮层的研究就需要新技术、新思路的支持了。张主任告诉我们，内嗅皮层同时是大脑处理嗅觉信号的中枢，如果鼻功能正常，能不能闻到气味、嗅觉是否灵敏都取决于内嗅皮层。这就提出了一条可行的思路：通过给患者闻气味，刺激嗅觉来激活大脑里的内嗅皮层，用功能磁共振观察这个脑区的运行情况，并与健康人群比对，判断有没有异常。

内嗅皮层非常小，信号十分微弱，周围图像噪声又很强，它的周围有很多血管、骨头，其他组织的信号会进一步干扰内嗅皮层的显示，想看清这么小的一块区域，以往的磁共振技术是做不到的。也正是因为难观测，以往很多标准的脑科学研究图谱中，都没有内嗅皮层这个位置。“这对我们的技术提出了更高的要求”，张主任的团队围绕这一思路，解决了一系列的技术难点，攻克了瓶颈，在目前国际上尚未建立内嗅皮层等微小结构的磁共振定量方法的情况下，率先成功完成了对内嗅皮层的定量技术检查。“运用这一磁共振新技术，我们确实发现了临床前期患者的脑损伤，也验证了治疗是有效的，这是完全无创伤的！”张主任说道。

当异常蛋白出现在患者的内嗅皮层后，它会向周围脑组织蔓延，蔓延的路径其实就预示了患者会向哪种类型的痴呆去发展，不仅是阿尔茨海默病，路易体痴呆、血管性痴呆、额颞叶痴呆，等等，都可能是轻度认知障碍的发展方向，而目前张主任团队开展的磁共振波谱检查，可以在预测轻度认知障碍患者向哪种类型的痴呆发展这一问题上取得85%的准确率，并在跨人种人群中得到证实，有效提高了鉴别诊断水平，为临床治疗路径决策指明方向，该成果4次被纳入中华医学会和国际痴呆学会的诊断专家共识与国内外指南中。

2.空间导航功能磁共振

50%～89%的阿尔茨海默病患者可能出现空间导航能力的损害，也正是因为如此，走失经常发生在阿尔茨海默病患者身上。2017年的一份统计显示，全国走失老人总数中的29.65%是由于阿尔茨海默病。那么从空间导航能力与相关脑功能入手，应该也可以为阿尔茨海默病患者的早期诊断提供帮助。张主任的中欧合作课题，就是要联合创建这样一个人脑空间导航—影像定位系统，“我们的欧洲合作者创建了人类空间导航行为学测试系统，也首先报道了主观认知障碍患者的空间导航能力下降。我们将这个行为学系统引进到中国，利用我们前期在超早期影像诊断系列研究的优势，建立了人脑空间导航——影像定位系统。” 张主任表示，就是让患者躺在磁共振里面，然后给他看一个二维或者三维的地图，让患者完成找到目标点的任务，同时用磁共振检测脑的相应神经激活。完成不同的任务时，神经激活不同，与正常人比较，患者的激活特征也会发生改变。

目前，张主任及其团队已经开发了大量的实验范式，患者在躺卧接受磁共振检查的同时，可以接受多种空间导航测试、嗅觉脑功能测试等，临床实验与志愿者的招募工作均在开展中。

受试者招募通知

项目名称：

中老年人脑健康与记忆力下降的临床研究

南京鼓楼医院正在进行脑健康与记忆力下降关系的临床研究，如果您年龄在55～75岁之间，无论您是身体健康还是自觉有记忆力下降的问题，都可以免费参与本项研究，但须满足以下入组要求：

入组要求：

①年龄：55～75岁;②身体健康或者有轻度记忆力减退;③需要提供一年之内完整的体检报告;④文化程度：初中及以上;⑤无明显视力障碍、无色盲;⑥无语言障碍;⑦无严重听力障碍;⑧无肢体运动障碍;⑨无磁共振禁忌证，如体内有金属植入物、心脏起搏器等;⑩无严重鼻窦炎，无鼻腔及鼻窦息肉，无鼻腔手术史，无颅底或鼻咽部肿瘤等占位性病变;    无其他严重影响认知的相关疾病，如中风、肿瘤、结核等疾病;     无其他神经精神疾病，如癫痫、帕金森等。

特别说明：

1.本项研究全程无须支付任何费用，完成全部项目者，给予志愿者交通补贴费。

2.本研究将在1年之后对您进行随访。

3.您的测量结果和图像数据将只被用于科学研究，专业的医生会为您做口头诊断。

4.联系电话：编辑短信（姓名+年龄）发送至手机18351991689

（编辑    王    岽、杨小龙）