姚晶 沈鑫 顾凯侃 李智红 韩志英 张怀庆 沈冰

儿童及学校结核病严重危害儿童青少年的健康，加强及重视儿童、学生结核病的发现和管理对于全球结核病的防控具有重要的意义。

全球儿童结核病疫情现状

一、全球儿童结核病发病情况

世界卫生组织(WHO)认为儿童结核病可反映某一地区或国家近期结核分枝杆菌感染现状，并可作为远期结核病疫情的预测指标。2017年WHO[1]全球结核病报告显示：2016年全球报告登记的新发结核病患者为630万例，占估算新发患者总例数的61%(1040万)，说明仍有部分患者未被登记或发现。2006—2016年结核病平均发病率以每年1.4%的速度下降。报告估算0～14岁儿童结核病约为100万例，占新发患者总例数的10%，因结核病死亡的儿童约为25.3万例。WHO报告显示，全球儿童结核病发病主要区域(按WHO地区组织划分)为：东南亚区域(35%)、非洲区域(30%)及西太平洋区域(20%)。

由于儿童结核病诊断困难，以及在公共卫生中受重视程度不高等因素，导致其确切的患病率难以评估。从2012年开始，WHO[2]首次在全球结核病报告中对儿童结核病的流行状况进行了报道和估计，2011年全世界范围内有870万例新发结核病患者，其中病死率接近16%，15岁以下的儿童新发患者例数约为50万例，病死率约为13%。此后每一年的全球结核病报告中均纳入了对儿童结核病流行状况的报道。2012年全球15岁以下儿童新发结核病患者约为53万例，死亡约7.4万例[3]，2013年全世界儿童的新发结核病患者约有55万例，死亡患者为8万例左右[4]。在年龄小于12岁的结核病患儿中，大约95%为涂阴患者，而WHO报告的根据年龄分层的涂阳患者，很有可能低估了儿童结核病的实际患病例数。若有良好的诊断和报告系统，预计在结核病流行区约有15%的结核病患者是15岁以下的儿童，儿童结核病的发病率甚至可以达到有记录的成人患者例数的1/2[5]。从2015年开始，WHO[6]采用了新的儿童结核病估算方法，对未检出和未上报的例数进行了校正，同时也结合了动态建模的估算数据，发现2014年儿童结核病新发患者达到100万例，死亡患者约14万例。发现儿童结核病患病例数的估算面临着巨大挑战，其中包括病原学确诊困难、各国上报数据不完整、医务人员对儿童结核病认识不足，以及统计学方法存在差异等，均有可能导致对儿童结核病患者的估算出现偏倚。从2014年开始，全球几乎所有国家都开始按年龄分层进行数据上报，儿童结核病报告例数逐年上升。2014年共计上报儿童新发和复发结核病患者35.9万例，但是这仅仅是WHO 2014年估算儿童结核病患者达100万例的36%，进一步说明儿童结核病的发现和诊断能力需要进一步提升。

二、儿童潜伏性结核感染(latent tuberculosis infection，LTBI)

免疫功能正常的成年人感染结核分枝杆菌后发生活动性结核病的概率为5%～10%，儿童的风险更高，<12个月的婴幼儿感染者有高达40%发展为活动性结核病的可能性，1～2岁的儿童可能性为25%，年长儿童及青少年的风险为10%～15%[7]。目前，还没有一个有效的工具用来评估全球LTBI的确切发生率，2017年WHO[1]全球结核病报告指出，全球约有900万名结核病暴露的儿童，其中130万名为5岁以下细菌学阳性的结核病暴露儿童。儿童结核病的主要传染源为家庭中排菌的肺结核患者，且儿童免疫系统尚未发育成熟，因此，儿童接触者是儿童结核感染、发病的高危人群。WHO[8]在2015版《潜伏结核感染管理指南》中指出，需进行LTBI系统检查或预防性治疗的高危人群包括家庭中密切接触结核病患者的5岁以下儿童。2017年，对5岁以下儿童进行预防性治疗的数量达到了29.2万例，较2015年增长了3倍，但仍只占估算应接受预防性治疗130万例的23%。对于结核病高发病率的国家，WHO[9]于2018年发布的指南包括了一项新的建议，即考虑对家庭接触且经细菌学证实为肺结核患者的5岁或以上人群进行检测和治疗。这将大幅度增加满足预防性治疗条件的人数。WHO估计，2018—2022年全球5岁或以上人群中至少有3000万名LTBI 者符合预防性治疗的条件。目前，儿童LTBI的筛查和预防性治疗还存在诸多问题，对高危人群选择何种方法进行筛查，针对筛查结果该对哪些人群进行治疗，以及治疗方案的选择等目前都尚无统一标准[10],仍需进一步探讨和研究。

三、儿童耐药结核病

由于儿童耐药结核病大多数为原发性耐药，主要由耐药的成年人结核病患者传染而来[11]。因此，随着成年人耐药结核病的增多，儿童耐药结核病必将随之增多。儿童结核病相关监测数据的缺乏导致了全球儿童耐药结核病状况的不明朗，儿童结核病患者的样本中细菌载量低，往往难以获得细菌的药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果，因此难以获得儿童耐药结核病的准确数据[12]。但目前越来越多的研究已经开始关注儿童耐药结核病。有研究发现，1994—2011年这17年间，全球85个国家上报给WHO的结核病监测数据中至少有35个国家上报了儿童耐药结核病及MDR-TB的情况[13]；对这些国家的数据研究发现，儿童和成年人结核病的耐药情况基本相似。2011年，按照年龄分层计算，37个有详细统计数据的国家中，儿童结核病耐药率约为1%～13%[2]。也有专家估计，2011年耐药结核病患者中儿童约占10%～20%，即每年大约有8万例患儿为耐药结核病[14-15]，其中大约4万例为MDR-TB[16]。有学者对2012年前发表的研究论文进行系统分析，发现儿童结核病的耐多药率为4%，其中东南亚地区儿童MDR-TB患者占全球的1/3[17]。2018年，Jenkins和Yuen[18]对儿童耐药结核病进行估算，指出全球每年新增MDR-TB患儿约2.5万～3.2万例，实际患病例数可能是现有确诊患者的12倍，存在大量MDR-TB患儿被漏诊的问题。

现有确诊患者数和实际MDR-TB患儿数有一定的差距，缩小这个差距需要加强和扩大结核病整体的检测和药敏试验覆盖范围，开发更加便捷高效的快捷筛检方法。为向各成员国专业技术人员通报如何提高对耐多药/利福平耐药结核病患者的治疗和关怀，2018年7月，WHO召集独立的专家小组对耐药结核病治疗的最新证据进行了荟萃分析，并于2018年12月更新了2018版耐多药/利福平耐药结核病治疗指南，发布最新的治疗方案，相信未来全球结核病控制能力将会越来越高。

我国儿童及学校结核病疫情现状

一、我国儿童结核病发病情况

2016年我国(不包括“港澳台”地区的数据，下同)0～14岁的儿童结核病发病患者为10万例左右，占该年结核病总发病例数的11.17%(10/89.5万)[1]。截至目前，我国一共有5次全国范围的结核病流行病学调查,其中2010年的第五次结核病流行病学抽样调查对象不包括15岁以下儿童。1979年15岁以下儿童结核感染率为8.8%，活动性肺结核患病率为241.7/10万，儿童痰涂片抗酸杆菌阳性(涂阳)肺结核患病率为7.5/10万。1984—1985年15岁以下儿童结核感染率为9.6%。1990年15岁以下儿童结核感染率为7.5%，活动性肺结核患病率为172.1/10万；儿童结核分枝杆菌培养阳性(菌阳)肺结核患病率为12.7/10万，儿童痰涂片抗酸杆菌阳性(涂阳)肺结核患病率为7.5/10万。2000年全国结核病流行病学调查显示，我国儿童结核病的感染率为9.0%，活动性肺结核患病率为91.8/10万，儿童结核分枝杆菌培养阳性(菌阳)肺结核患病率为12.3/10万，儿童痰涂片抗酸杆菌阳性(涂阳)肺结核患病率为6.7/10万。结合2000年第五次全国人口普查数据，估计2000年约有2608.1万例儿童感染结核病，活动性肺结核患儿约26.6万例，菌阳肺结核患儿约3.6万例，涂阳肺结核患儿约1.9万例，分别占同期所有患者的4.5%、5.9%、1.8%、1.3%。对4次全国结核病流行病学数据进行比较发现，20余年间，我国儿童结核病感染率并没有大幅下降，但儿童结核病患病率下降幅度较大，从241.7/10万下降至91.8/10万，年递降率达到了13.6%，其中涂阳患病率年递降率则只有0.07%，推测与我国结核病患儿的发现率不高有关[19]。刘二勇等[20]对2001—2010年全国肺结核报告发病资料进行统计分析，发现全国0～14岁儿童肺结核报告发病率从2001年的9.3/10万降至2010年的4.0/10万，但患病人数仍不容乐观。此外，由于儿童结核病诊断困难、容易漏诊，且上报数据中缺乏肺外结核的数据，因此可能低估了儿童结核病的患病率[21]。我国儿童结核病的控制工作仍然任重而道远。

二、我国学生结核病疫情

2016年9月，中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会在宁夏银川举行的“全国结核病防治会议暨专家研讨会”上，王黎霞报告：2015年全国学生肺结核患者34 260例(占全国学生总人数的3.97%)，13～15岁年龄组(初中阶段)占学生报告肺结核总例数的16.3%；16～18岁年龄组(高中阶段)占39.3%，19～22岁年龄组(大学阶段)占32.5%。学生肺结核报告发病率前3位的自治区(省)分别为西藏自治区、青海省、贵州省，报告发病患者例数前3位的省份分别为河南省、广东省、河北省。分析2011—2015年学生疫情数据发现，第2季度为报告发病例数的高峰期，这可能与各地的高考和中考体检在第2季度进行、可集中发现学生肺结核患者有关[22]。2018年3月在上海举行的“3.24”华夏结核病论坛上，成诗明报告：分析2010—2015年数据，全国学生活动性肺结核报告发病率缓慢下降，从20.77/10万下降到13.3/10万，涂阳肺结核报告发病率从6.28/10万下降到2.3/10万；2006—2016年全国共报告学生结核病聚集性疫情53起，其中2015、2016年各报告10起。53起疫情中，高中占67.9%，寄宿制学校占92.5%。

三、 我国儿童结核病耐药情况

目前，我国尚无15岁以下儿童耐药情况的基线调查及数据，因此我国儿童结核病的耐药现状尚不明确，但仍有部分学者对我国儿童耐药情况进行研究。彭哲等[23]通过对重庆医科大学附属儿童医院的139株结核分枝杆菌菌株进行耐药性分析发现，总耐药率和耐多药率分别为20.9%和6.5%；李涛和卢水华[24]对2010—2011年上海地区61例15岁以下儿童结核病患者的临床分离株进行分析发现，总耐药率为32.8%，耐多药率为4.9%。近期一项关于2005—2015年我国儿童耐药结核病的流行病学研究显示,儿童耐药占总耐药患者例数的5.5%；在儿童结核病中,18.9%的患儿存在耐药，6.9%存在耐多药，且过去10年间儿童结核病对所有一线抗结核药物的耐药率提高了至少12%[25]。考虑菌株来源不同，可能造成国内相关研究中儿童结核病耐药水平差异较大[26]。上述研究中，儿童结核病耐药率调查尽管不能代表我国儿童结核病的耐药水平，但从一个侧面反映了我国儿童结核病耐药形势严峻，提示在我国结核病防控工作中应对儿童结核病的流行和耐药状况加强监测。

儿童及学校结核病发病的影响因素

和成年人结核病相比，儿童结核病有其自身的临床特点，主要有以下几点：(1)儿童结核病多为初次被结核分枝杆菌感染，早期往往不容易被察觉，容易进展为结核病。感染后进展为结核病的危险因素包括暴露时的年龄、营养和免疫状态、结核分枝杆菌的毒力，以及初始感染的程度。相关研究表明，如果不及时进行治疗，40%～50%的婴儿和15%的年长儿在感染后的1～2年内将进展为结核病。年龄小和免疫抑制是由潜伏感染进展为结核病的2个最重要的危险因素[27]。(2)儿童对抗结核药物的代谢更快，能够耐受较大的药物剂量而出现较少的药物不良反应。(3)儿童结核病病灶结核分枝杆菌负荷相对要低，应用培养分离进行诊断很困难，尤其是在年龄小不会咳痰的儿童[28]。

儿童正处于生长发育期，机体的免疫功能尚不健全，且其成长阶段大多数时间是在学校度过，学业负担重，加上作息不规律、营养不良等因素，一旦感染结核分枝杆菌很容易发生结核病。学校是人群高度集中的场所，学生在一起学习和生活，相互间接触密切，一旦发生传染性极强的活动性结核病，尤其是活动性肺结核，易在校园内传播蔓延，不仅危害本人，更威胁其他学生的身心健康，干扰学校的教学工作及秩序，甚至造成社会矛盾和恐慌[29-30]。

与我国全人群结核病疫情逐渐下降的趋势相同，儿童结核病疫情不论是肺结核患者发病率还是涂阳患者发病率都呈下降趋势,但学校结核病聚集性疫情时有发生。儿童或者学生感染结核病的相关因素总结起来有以下几点：(1)患者的诊断延误。由于儿童结核病起病隐匿，早期往往不易被察觉，诊断延误成为控制结核病流行最重要的阻碍。2013年陕西省10起聚集性疫情中有9例首诊患者就诊延迟，最短为15 d，最长为64 d[31]；浙江宁波的一项关于学校肺结核流行强度与发病特征的研究发现，宁波市学生就诊延迟率为41.04%，教职工就诊延迟率为40.82%[32]。(2)监测和疫情上报制度存在漏洞。医疗机构缺乏对学生结核病患者的警觉，存在迟报、漏报现象，填报传染病报告卡不规范，未明确职业、单位及学校地址，结核病防治机构(简称“结防机构”)未开展对学生结核病疫情的主动监测工作，或监测发现学生结核病疫情信息后未及时开展信息核实与后续的流行病学调查。医疗机构与学校、结防机构间疫情信息沟通不畅，结防机构与学校间未建立疫情信息通报机制。(3)患者隐瞒病情。学生尤其高中生学习压力大，为避免因病导致的休学、担心遭受歧视，以及家长的不当干预，常有隐瞒病情的行为发生，无形中增加了结核病疫情扩散的风险。国内有关研究均提及隐瞒病情的报道[33-34]。(4)学校本身防控工作不到位。学校人员密集，尤其寄宿制学校，学生、教职工间的相互接触十分密切，学校对结核病问题不重视，学校主观防控意识、结核病防治知识缺乏，冬、春季节教室与宿舍通风不良，学生课业压力大、营养不良、缺乏锻炼导致的免疫力下降等都是学校结核病防控工作的不利因素。(5)结核病耐药现象普遍。上述全球儿童结核病耐药情况不容小觑，而我国最近一次(2010年)的结核病流行病学调查未纳入15岁以下的儿童患者，因此我国儿童结核病的耐药现状尚不明确。但是国内诸多研究表明，我国儿童结核病耐药情况严重。耐药情况的存在使得结核病防控形势严峻，我国结核病防控工作中应对儿童结核病流行和耐药状况加强监测。

我国儿童及学校结核病防治面临的挑战

儿童结核病由于诊断困难且传染性较低，在结核病防治政策中并未予以足够的重视。我国最近一次(2010年)的结核病流行病学调查没有儿童结核病疫情的数据，造成儿童结核病从临床研究、诊断、治疗均落后于成年人，而且成年人继发性结核病多源于儿童时期的结核感染，因此儿童结核病从一定程度上反映了未来成年人患结核病的水平。我国需要开展儿童结核病的相关调查研究，对儿童结核病的疫情进行估算。同时，应该加强结防机构与儿童医院及综合医院间的密切联系和合作，充分发挥各级综合医院在儿童结核病防治中的作用，规范结防机构对儿童结核病的诊断、治疗。针对儿童的特殊生理特点，应积极开展基础研究，探索新的适宜诊断儿童结核病的方法，减少漏诊、误诊。各级结防机构要提高对儿童结核病的认识，增加对儿童结核病预防、诊断和治疗的投入，提高儿童结核病的检出率，加强儿童结核病流行状况监测并加强防治工作，对控制我国结核病疫情具有重要意义，应引起全社会的重视。