申 丽

(扬州大学, 江苏 扬州 225001)

药品作为一种特殊的商品,直接关系到人的健康和生命安全。因此,必须从药物的研发、生产、流通、临床使用和监管等各环节着手,控制和提高药品的质量,以保证药物使用的安全、有效和合理。国务院药品监督管理部门颁布的《中华人民共和国药典》和药品标准为国家药品标准,是我国药品研制、生产、经营、使用和监督管理等均应遵循的法定依据[1]。《中国药典》是我国关于药品标准的法典,是国家药品标准体系的核心,所有国家药品标准均应符合《中国药典》凡例及通则的相关要求。熟练掌握和运用《中国药典》是药物分析课程教学的主要目标之一。尽管学生通过药物分析课程学习了不少《中国药典》知识,但实际上,还是有不少人并不会使用《中国药典》，因此，加强《中国药典》的学习成为药物分析教学的关键。

1 重视介绍《中国药典》的组成和内容编排

熟悉《中国药典》的组成与内容编排是熟练使用药典的前提。在介绍药典概况时,应对《中国药典》的组成及内容编排进行详细介绍,要让学生了解《中国药典》是怎样的一部工具书。授课时,可利用电子版药典将这部工具书的封面、前言、药典委员会委员及参与编写人员名单、目录、中国药典沿革、新增品种与未收载品种名单、本版药典药品名称与原药品名称比较、凡例、品名、目次、正文品种、索引等内容一一展示给学生,并详细介绍各组成内容的作用。除重点介绍药典的凡例、正文、索引和四部通则与药用辅料外,中国药典沿革的详细介绍也不容忽视。1953年第一版《中国药典》只有一部;1963年第二版《中国药典》开始收载中药标准分为两部(一部为中药材中药成方制剂,二部为化学药品);1990年第五版《中国药典》附录内不再刊印有关品种的红外光吸收图谱,而另行出版《药品红外光谱集》;2005年第八版《中国药典》将《中国生物制品规程》并入药典设为三部(生物制品);2015年第十版《中国药典》将上版药典附录整合为通则,并与药用辅料单独成卷成为四部[2]。通过这种方式,使学生对《中国药典》产生一个直观、全面的印象。为便于学生自学,还可将电子版药典上传至网络教学平台,供学生查阅使用。学生只有熟悉《中国药典》的组成和内容编排,才能在使用时快速检索获取所需要的信息。

2 强化药典凡例和通则相关知识的学习

《中国药典》正文收载的药品质量标准语言规范,言简意赅,内涵丰富。只有熟悉涉及的标准术语和通用方法等才能正确理解其含义。因此,在药物分析教学中,讲授各论中典型药品质量分析方法时,不仅要介绍分析方法的原理和操作步骤,更要突出介绍涉及的凡例和通则相关知识。

凡例是正确使用《中国药典》进行药品质量检定的基本原则,是对《中国药典》正文、通则及与质量检定有关的共性问题的统一规定。这些原则和规定是药品质量标准研究中必须遵循的要求,即药品质量标准的术语。2015版《中国药典》凡例有十二类三十九条,涉及的标准术语有些很明确具体,如凡例第二十九条对温度的有关描述;而有些则比较笼统,如凡例第四条“除另有规定外”这一术语。因此,在介绍药典概况时,可先逐个对标准术语及其相关规定进行初步讲解,让学生对药典凡例的内容和作用有个整体印象。在讲授各论的典型药品质量分析方法时,再对出现的标准术语进一步突出解释。如“除另有规定外”这一术语可通过注射用硫喷妥钠来说明。巴比妥类药物的母核(环状丙二酰脲)能与某些重金属离子反应呈色或产生有色沉淀,这是巴比妥类药物的共性反应。因此,《中国药典》四部通则0301收载丙二酰脲类反应作为巴比妥类药物的一般鉴别试验,其中规定Cu2+反应呈紫色或紫色沉淀[3]。但是含硫元素的硫喷妥钠与Cu2+反应却显绿色,所以注射用硫喷妥钠未采用该一般鉴别试验进行真伪鉴别。

《中国药典》四部通则内容更多更复杂,因此,也必须结合各论中典型药品质量标准进行相关知识点的讲授,以加强学生的理解与掌握。上述的巴比妥类药物,其真伪鉴别涉及通则0301的丙二酰脲类反应。通则0301对该一般鉴别试验的操作和现象进行了详细描述,为药物的鉴别提供了依据。药品质量分析中常常使用不同表述方式的溶液,如稀盐酸、盐酸滴定液(0.1mol·L-1)、10%盐酸溶液、盐酸溶液(1→10)等。这些溶液该如何配制呢?其实很简单，药典通则8002和8006分别收载了试液和滴定液的配制方法,而药典凡例第二十九条则对10%盐酸溶液和盐酸溶液(1→10)这两种溶液浓度的含义进行了规定,因此,熟悉凡例和通则的相关说明就能快速配制出这几种溶液。

随着各论中诸多典型药品质量分析方法的介绍,通过逐渐渗透的教学方式,学生将逐步熟悉凡例中的标准术语和通则中的通用检测方法,渐渐就能真正看懂药品质量标准了。

3 关注药典质量标准的科学性、先进性和时效性

药典收载的药品质量标准不仅是药品质量控制和管理的法定技术依据,更是药品生产和临床用药水平的重要标志。因此,药典收载的药品质量标准其分析项目和分析方法不断更新发展,这是药典科学性、先进性的重要体现。在教学过程中,要分析比较同一药物在不同版本《中国药典》中的质量标准,让学生了解分析项目和分析方法更新发展的特点。为更好地理解药典方法的科学性、先进性,在讲授《中国药典》相关知识时,还要注意与《美国药典》《英国药典》等国外药典进行比较,要特别关注国内外药典在分析方法上的异同[4],掌握有关药品分析方法建立的思路,为更好地应用《中国药典》奠定基础。以阿司匹林的含量测定为例,阿司匹林具有游离羧基,《中国药典》采用直接酸碱滴定法测定其原料药含量,要求滴定过程中规范操作以避免水解引起的误差。而《美国药典》则针对阿司匹林易于水解而易引起直接滴定误差的现象,采用水解后剩余滴定法测定阿司匹林原料药的含量。阿司匹林的水解产物及有机酸类稳定剂对直接滴定法或水解后剩余滴定法有干扰,所以2005版《中国药典》采用两步滴定法测定阿司匹林片及肠溶片的含量。对于阿斯匹林肠溶胶囊、泡腾片和栓剂,2005版《中国药典》则分别采用了不同流动相体系的高效液相色谱法测定其含量。为更好地解决阿司匹林的水解对其含量测定的影响,经高效液相色谱条件优化,2010版和2015版《中国药典》均采用了以乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水为流动相的离子抑制-反相高效液相色谱法,很好地解决了阿司匹林在水溶液中的不稳定性以及阿司匹林解离带来的液相色谱峰拖尾和分裂现象。该方法不仅用于阿司匹林各种制剂的含量测定,还用于阿司匹林中游离水杨酸的检查。

目前,《中国药典》每五年修订一次,每版药典都有明确的生效日期,除特别注明版次外,通常提及的药典分析方法均是现行版药典收载的方法。但因教材编写滞后,药物分析教材中涉及的药典知识有时不是现行版内容,所以教学中必须给学生补充现版药典的相关内容,并同时强调药典的时效性,使他们对药典的时效性留下深刻印象,避免在工作中用错药典。

4 了解药典配套书籍

国家药典委员会为《中国药典》配套出版了《中国药典分析检测技术指南》《中国药典注释》《临床用药须知》《红外光谱集》《中国药品通用名称》和《国家药品标准工作手册》等标准图谱集与系列丛书。《中国药典分析检测技术指南》对《中国药典》收载的检验技术基本原理、技术应用、发展过程、检验方法的操作技术要点、方法的适用性研究、国内外药品检验的差异分析以及未来检测技术的发展前景进行了全面深入的介绍和解读,诠释了药典检验方法的技术内涵、进一步扩展了药典标准的相关内容[5]。以一般杂质检查项目中的氯化物检查为例,《中国药典》采用对照法进行氯化物的限量检查,通则0801氯化物检查法对检验操作进行了详细规定,但并未对“暗处放置5分钟”等操作要点进行解释说明。《中国药典分析检测技术指南》则明确解读了“为避免氯化银曝光析出银使溶液变黑,应暗处放置5分钟”这一操作要点,加深了对氯化物检查注意事项的理解。红外光谱法常用于药物的真伪鉴别,《中国药典》采用的是标准谱图对照。自1990年版药典起,《中国药典》不再收载红外光谱对照谱图,而是另行出版发行了《红外光谱集》。因此,采用红外光谱法鉴别药物真伪时,需检索《红外光谱集》中的标准谱图进行比对。以盐酸利多卡因的鉴别为例,其鉴别项下第2种方法为红外光谱法,即“本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集357图)一致”。《中国药典注释》用于辅助药典的实施与帮助读者加深对药典内容的理解,其注与释相结合,涉及对药典规定的理论性解说和实践中比较成熟的经验。就各论原料药的制法而言,侧重介绍其合成或制取的工艺流程,以便了解生产中可能引入的杂质,可以帮助理解药物的杂质检查项目。因此,教学过程中适时向学生介绍上述配套书籍的作用有助于正确使用《中国药典》。

5 使用《中国药典》开设设计性实验

在实验教学中,开设设计性实验以加强《中国药典》的应用。验证性实验要求学生根据给定的药典方法完成分析任务,加深学生对药典标准术语及通则方法的理解。综合设计性实验则要求学生根据分析任务查阅药典及文献拟定实验方案、并开展实验。为明确药品质量分析拟采用的方法是否适合于相应的检测要求,必须要对该分析方法进行验证。《中国药典》通则9101收载了药品质量标准分析方法验证指导原则。为让学生熟悉该指导原则,开设了综合设计性实验“散利痛片含量测定的高效液相色谱条件优化与分析方法验证”。该实验要求学生先查阅文献初步拟定散利痛片含量测定的高效液相色谱条件,然后根据药典通则0512高效液相色谱法中的系统适用性试验要求对色谱条件进行优化,再根据药典通则9101药品质量标准分析方法验证指导原则对建立的色谱方法进行准确度、精密度、线性等效能指标的验证。这个实验不仅要求学生自己拟定实验方案,还要求学生自己进行实验准备,如试液配制、调试运行仪器等。通过设计性实验学生接触、查阅并学习《中国药典》的机会大大增加,有效促进了学生对药典有关知识和技能的理解、掌握和运用,提高了教学效果。

《中国药典》收载的检验方法是药品质量控制的法定方法,在我国上市的药品均应按其规定的方法进行检验。目前,2015版《中国药典》已涵盖基本药物、医疗保险品种和临床常用药品等,在“药物分析”教学中,强化药典知识和使用方法的讲授势在必行。笔者在教学中也积极采取措施,加大《中国药典》知识和使用方法的教学力度,取得了较好的教学效果。